伊布替尼治療慢性淋巴細(xì)胞白血病合并自身免疫性溶血及多重感染1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閆迪妹， 朱晶晶， 駱 休， 曾 郁， 梁愛(ài)斌， 修 冰

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，上海 200065； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院病理科，上海 200065)

慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia， CLL)是一種以慢性克隆性B淋巴細(xì)胞增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，少數(shù)患者可合并自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia， AIHA)，目前推薦采用激素為主的治療方案控制溶血，但長(zhǎng)療程應(yīng)用激素容易繼發(fā)感染，使患者的治療難度大大增加。伊布替尼作為一種選擇性布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(bruton tyrosine kinase inhibitors， BTK)，目前已被多個(gè)指南推薦用于CLL的治療。但有關(guān)伊布替尼治療CLL合并AIHA的療效研究，尤其是患者同時(shí)合并多種感染的診治經(jīng)驗(yàn)報(bào)道較為缺乏。同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科收治了1例該類(lèi)患者，在應(yīng)用長(zhǎng)療程糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換及利妥昔單抗控制溶血無(wú)效，且相繼并發(fā)肺炎克雷伯?dāng)⊙Y、肺炎克雷伯腦膜炎、單純皰疹等多種感染，在感染控制后改用伊布替尼3 d，患者溶血即得到有效控制，病情迅速好轉(zhuǎn)，1.5個(gè)月后血紅蛋白恢復(fù)至正常，目前隨訪2年，患者回歸正常生活。通過(guò)總結(jié)該患者的診治經(jīng)過(guò)及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，希望對(duì)類(lèi)似患者的診療提供借鑒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基本情況

女性患者，63歲，主訴反復(fù)頭暈乏力3月余，發(fā)熱伴腹痛5 d。患者自訴求3個(gè)月前(2018年7月)出現(xiàn)頭暈乏力，伴盜汗，無(wú)發(fā)熱，外院考慮“CLL，AIHA”，予瘤可燃(苯丁酸氮芥片)4 mg(3次/d)及潑尼松40 mg(1次/d)治療，出院后長(zhǎng)期口服。1個(gè)月前患者反復(fù)出現(xiàn)心悸乏力，伴有發(fā)熱、右下腹痛，于2018年10月23日就診我院。入院查體： 體溫39.4 ℃，心率110次/min，呼吸22次/min，血壓86/52 mmHg，重度貧血貌，皮膚鞏膜未見(jiàn)明顯黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙下肺呼吸音低，兩肺可聞及散在濕啰音。心律齊，未及雜音。腹軟，右下腹可及壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾肋下2 cm。雙下肢無(wú)水腫?；颊呒韧?、個(gè)人史無(wú)特殊。

1.2 一般實(shí)驗(yàn)室檢查

白細(xì)胞計(jì)數(shù)168.75×109/L，血紅蛋白43 g/L，血小板計(jì)數(shù)84×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.2×109/L。網(wǎng)織紅比例0.3%，C反應(yīng)蛋白241.59 mg/L，降鈣素原4.030 ng/mL。血沉>120 mm/h，總膽紅素26.1 mmol/L，間接膽紅素21.1 mmol/L，乳酸脫氫酶618 U/L，血β2微球蛋白2.5 mg/L，尿β2微球蛋白12.6 mg/L，鐵蛋白>2 000 ng/mL，葉酸>20 ng/mL，維生素B12 1 258 pmol/L，CD19 95% CD3 1.1%, CD3+CD4+0.8%, CD3+CD8+0.1%, NK 0.2%。

B超示全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，膽囊內(nèi)膽汁郁積，脾腫大(55 mm×155 mm)。胸部CT示兩肺上、下葉炎癥，兩側(cè)胸腔積液伴兩肺下葉部分肺不張。上腹部CT示腹膜后淋巴結(jié)稍腫大，脾臟增大。

1.3 專(zhuān)科檢查

骨髓涂片顯示： 增生Ⅰ級(jí)，以成熟淋巴細(xì)胞占98%，粒系、紅系增生嚴(yán)重受抑。

骨髓流式細(xì)胞學(xué)顯示： CD45+CD19+的細(xì)胞占有核細(xì)胞的96.2%，表達(dá)HLA-DR、CD5、CD19、CD20(dim)、CD22(dim)、CD23、CD200、λ(dim),部分細(xì)胞表達(dá)CD11c,不表達(dá)FMC-7、CD10、CD25、CD103、Bc1-2、CD38,符合B-CLL/SLL的免疫表型(dim表示低表達(dá))。

直接抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs)陽(yáng)性，間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性。

骨髓活檢： 增生活躍骨髓象，造血組織與脂肪組織比約80%∶20%，其內(nèi)見(jiàn)大量小淋巴樣細(xì)胞聚集，免疫組化示腫瘤細(xì)胞LCA+,CD3-,CD23+,CD5+,CD21-,CD10-,MPO-, CD235a-,CyclinD1-, CD43+, CD20+, Ki-67+5%。

骨髓染色體正常核型。骨髓IGHV突變比例>2%。骨髓FISH： 約96%的細(xì)胞兩個(gè)D13S25基因全部丟失，約97%的細(xì)胞丟失RBI基因，無(wú)TP53突變。

1.4 病情變化及治療經(jīng)過(guò)

綜合上述檢查，最終診斷為CLL(Rai Ⅳ期，Binet C期, CLL-IPI積分1分，低危組)；AIHA；感染性休克(腹腔感染)。

圖1 血培養(yǎng)出肺炎克雷伯桿菌菌落

圖2 肺炎克雷伯桿菌性腦膜炎頭顱增強(qiáng)MRI前后對(duì)比

診療過(guò)程中，患者血象隨更改用藥方案而變化情況見(jiàn)圖3。患者體內(nèi)溶血情況在各期的表現(xiàn)見(jiàn)圖4。

圖3 更改用藥方案后血象趨勢(shì)

圖4 不同階段的溶血情況

1.5 結(jié)局

由于患者歷經(jīng)多種治療策略控制溶血，均未取得明顯效果，且過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)多重感染，患者生命危在旦夕。經(jīng)慎重考慮，患者于2019年1月3日開(kāi)始口服伊布替尼280 mg(1次/d)，服用第3天復(fù)查血常規(guī)即由46 g/L升至78 g/L，即刻足量口服伊布替尼420 mg(1次/d)，患者精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，服藥1.5個(gè)月后復(fù)查血紅蛋白升至135 g/L。后長(zhǎng)期門(mén)診隨訪,由于經(jīng)濟(jì)原因，目前口服伊布替尼280 mg(1次/d)2年，無(wú)特殊不適，血紅蛋白穩(wěn)定至156 g/L。

2 討 論

CLL是一種以慢性克隆性B淋巴細(xì)胞增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，少數(shù)患者可合并AIHA，其機(jī)制涉及惡性B細(xì)胞、異常T細(xì)胞、微環(huán)境、免疫平衡等復(fù)雜因素的相互作用。目前推薦采用激素為主的治療方案控制溶血，但長(zhǎng)療程應(yīng)用激素容易繼發(fā)感染，使患者的治療難度大大增加。伊布替尼作為一種選擇性BTK抑制劑，目前已被多個(gè)指南推薦用于CLL的治療。但有關(guān)伊布替尼治療CLL合并AIHA療效的研究，尤其是患者同時(shí)合并多種感染的診治經(jīng)驗(yàn)報(bào)道較為缺乏。本研究報(bào)道的此例CLL合并AIHA患者，應(yīng)用長(zhǎng)療程糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換及利妥昔單抗控制溶血效果不佳，并繼發(fā)肺炎克雷伯菌敗血癥，肺炎克雷伯菌腦膜炎，單純皰疹等多種感染，在感染控制后改用伊布替尼3 d左右溶血即得到有效控制，病情迅速好轉(zhuǎn)，1.5個(gè)月血紅蛋白恢復(fù)至正常，目前隨訪2年，患者病情穩(wěn)定，回歸正常生活。該患者診療過(guò)程中存在幾大特點(diǎn)，值得分析歸納，希望對(duì)類(lèi)似患者的診治提供借鑒。

2.1 不同階段溶血的鑒別

本例患者鮮明特點(diǎn)是感染與溶血反反復(fù)復(fù)，且不同階段溶血性貧血的表現(xiàn)并不一致。(1) 初診時(shí)： 患者CLL病程雖短暫，但起病時(shí)白細(xì)胞高達(dá)168.75×109/L，合并重度貧血及血小板減少，總膽紅素及間接膽紅素升高，乳酸脫氫酶升高，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，CLL合并AIHA診斷明確，且有治療指征。(2) 感染期： 伴有肺炎克雷伯菌所致的腹腔感染及敗血癥期間，患者全血細(xì)胞明顯下降，總膽紅素及間接膽紅素升高不明顯，網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)也不增高，使得是否合并溶血的鑒別更加復(fù)雜化，重復(fù)骨髓穿刺及活檢后幫助進(jìn)一步排除再生障礙性貧血等疾病。(3) 感染恢復(fù)期： 患者的造血得到恢復(fù)，總膽紅素、間接膽紅素及乳酸脫氫酶再次明顯升高，網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)也逐漸增高，符合典型溶血性貧血臨床表現(xiàn)。

2.2 不同感染部位及類(lèi)別的鑒別

本例患者同時(shí)合并AIHA，先后予以瘤可燃、長(zhǎng)療程激素及利妥昔單抗治療，免疫力進(jìn)一步降低，且留置深靜脈導(dǎo)管、長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、粒細(xì)胞缺乏等因素，均是感染高危因素，致使患者先后出現(xiàn)肺炎克雷伯菌腹腔及血流感染、中樞感染、肺部感染，后期又出現(xiàn)單純皰疹病毒感染。在患者出現(xiàn)發(fā)熱等不適時(shí)，及時(shí)完善血C反應(yīng)蛋白、降鈣素原和血培養(yǎng)等檢查有助于及時(shí)確定感染及病原微生物類(lèi)別。在本例患者出現(xiàn)昏迷過(guò)程中，及時(shí)完成了腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液培養(yǎng)及腦脊液NGS等檢查，對(duì)肺炎克雷伯菌腦膜炎的診斷起到了至關(guān)重要的作用。由于腦脊液標(biāo)本留取量受限，制約了腦膜炎病原微生物的培養(yǎng)，而腦脊液NGS敏感性高，對(duì)標(biāo)本要求量少，可以作為輔助手段幫助明確病原微生物的類(lèi)別。而腦膜炎治療后2周后復(fù)查腦脊液NGS病原微生物序列的下降，也有助于判斷疾病的好轉(zhuǎn)。

2.3 CLL合并AIHA能否應(yīng)用伊布替尼

在最初伊布替尼治療CLL的臨床試驗(yàn)中，合并AIHA均是排除標(biāo)準(zhǔn)，因此目前有關(guān)伊布替尼治療CLL合并AIHA的臨床證據(jù)不多。在已有的臨床試驗(yàn)中，有研究報(bào)道患者應(yīng)用伊布替尼治療過(guò)程中，出現(xiàn)了AIHA[11]；也有研究報(bào)道伊布替尼使得原有的免疫性細(xì)胞減少得到糾正[12-14]。

此外，針對(duì)T細(xì)胞群，伊布替尼還能瞬時(shí)增加CD4+、CD8+T細(xì)胞的數(shù)量，主要為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，這增加了TCR多樣性[25]。應(yīng)用伊布替尼后免疫系統(tǒng)的一系列變化對(duì)臨床癥狀改善起到積極作用，比如，TCR多樣性的恢復(fù)證明與臨床療效和降低感染率有關(guān)[24-26]。

進(jìn)一步追蹤相關(guān)臨床依據(jù)，俄亥州立大學(xué)在一項(xiàng)包含301位伊布替尼治療CLL患者的臨床研究中，有22位并發(fā)AIC的患者在伊布替尼起始治療時(shí)同時(shí)服用針對(duì)AIC的藥物，過(guò)程中有19位患者可以中斷AIC的治療，而對(duì)總的生存率無(wú)明顯影響[12]。美國(guó)梅奧診所一項(xiàng)研究認(rèn)為，伊布替尼在用于CLL患者中，總生存率和無(wú)事件生存率在有無(wú)AIC病史的患者中并無(wú)明顯差異[13]。以上文獻(xiàn)印證了本研究此例CLL合并AIHA患者應(yīng)用伊布替尼取得良好效果存在科學(xué)依據(jù)，值得深究及同行借鑒。