聯(lián)合應(yīng)用三種預(yù)后模型評估乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的價(jià)值

徐玲 楊爍 鄧澤潤 楊蘭 瑪力帕提·艾爾肯江 孫曉風(fēng)

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，烏魯木齊 830001

慢加急性肝衰竭（ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)嚴(yán)重的黃疸、凝血障礙、腹水和肝性腦病等急性肝功能惡化表現(xiàn)[1]，ACLF 患者短期死亡率>50%，預(yù)后不良[2-3]。目前我國ACLF 的主要原因是HBV 感染，占我國所有病例的80%以上[4-5]，且治療方法有限，除肝移植外暫無其他有效治療方案，因此對于該疾病預(yù)后評估尤為重要。如今，用于評估ACLF 患者預(yù)后的評分包括慢性肝功能衰竭序貫器官衰竭評分 （CLIF-SOFA）、 終末期肝病模型（MELD）、MELD-Na 評分[6]等。 MELD 評分系統(tǒng)是目前臨床較為廣泛應(yīng)用的肝衰竭患者預(yù)后評估方法[7]。 近年來，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）[8]和白蛋白-膽紅素（ALBI）評分等新的預(yù)后模型[9]也逐漸在臨床展開應(yīng)用，但將此類預(yù)后模型與MELD 評分聯(lián)合評估HBV-ACLF 患者短期預(yù)后的研究較為少見。 本文對168例 HBV-ACLF 患者 LMR、ALBI 評分、MELD 評分情況進(jìn)行分析，旨在為HBV-ACLF 患者短期預(yù)后評估提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對象與方法

一、研究對象

納入 2017年 1月至 2021年 7月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的168例HBV-ACLF 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBsAg 陽性半年以上以及符合《肝衰竭診治指南》（2018年版）診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];（2）患者年齡18～75歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBV 合并其他病因所致的肝衰竭，如酒精性、藥物性、自身免疫性、遺傳代謝性及其他不明原因；（2） 肝細(xì)胞癌以及肝臟其他惡性腫瘤；（3）嚴(yán)重的慢性肝外疾?。ㄐ?、肺、腎功能不全、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病）；（4）近 1 個(gè)月內(nèi)服用激素、免疫抑制劑等藥物；（5）妊娠期和哺乳期女性;（6）上述病例資料不完善的患者。 對入選的患者均進(jìn)行90 d 隨訪，剔除失訪者，根據(jù)患者結(jié)局分為生存組（80例）和死亡組（88例）。 本研究通過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)委員會審批 （審批號：K202110-06），所有研究對象及家屬知情同意。

二、研究方法

所有患者入院常規(guī)檢測總膽紅素(TBil)、白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MO），并且計(jì)算 LMR、ALBI 評分、MELD 評分。 MELD 評分[11]=3.8×ln[TBil（mg/dL）]＋9.6×ln[Cr(mg/dL)]＋11.2×lnINR＋6.4×病因（膽汁性或酒精性為 1， 其他為 0）（Cr：1 mg/dL=88.4 μmol/L；TBil：1 mg/dL=17.1 μmol/L）；ABLI 評分[12]=0.66×lg[TBil(μmol/L)]-0.085×[Alb(g/L)]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 使用Kolmogorov-Smirnov（KS）統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示， 組間比較采用t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 以患者的隨訪結(jié)局為因變量， 以 LMR、ALBI 評分、MELD 評分為自變量， 采用二元Logistic 回歸分析此3 個(gè)指標(biāo)與患者預(yù)后關(guān)系。 繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計(jì)算約登指數(shù)、臨界值、靈敏度、特異性、ROC 曲線下面積（AUC）、95%可信區(qū)間（CI），分析LMR、ALBI 評分、MELD 評分對 HBV-ACLF 患者短期預(yù)后評估價(jià)值，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、生存組和死亡組HBV-ACLF 患者基線資料以及 LMR、ALBI 評分、MELD 評分比較

生存組男性 64例， 女性 16例，年齡 （43.91±10.57）歲； 死亡組男性 68例， 女性 20例，年齡（49.45±11.95）歲。 死亡組 Alb 低于生存組（Z=-2.15，P=0.032），年齡、MO、TBil、INR 高于生存組（t=3.19，Z=2.57、2.10 和 4.37，P 均<0.05）。死亡組合并上消化道出血、腹水、肝性腦病高于生存組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.75、7.89 和 42.52，P 均<0.05）。 死亡組LMR 為 1.31(0.74，2.01)，低于生存組的 1.76(1.28，2.52)（Z=-3.79，P＜0.001）；MELD 評分和 ALBI 評分分別為 28.81±6.57 和-0.67±0.35，高于生存組的 24.10±4.22 （t=5.57，P＜0.001) 和-0.85±0.36 （t=3.17，P=0.002)。 具體結(jié)果見表 1。

表1 不同結(jié)局乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的一般資料比較

二、患者死亡的危險(xiǎn)因素分析

將生存組與死亡組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析， 結(jié)果顯示：LMR<0.899（OR=1.759，95%CI：1.246～2.483），MELD評分＞29.634（OR=1.167，95%CI：1.092～1.246），ABLI評分>-0.845（OR=4.490，95%CI：1.795～11.236）是影響HBV-ACLF 患者90 d 預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。

三、1/LMR、ALBI 評分、MELD 評分單項(xiàng)以及聯(lián)合對評估患者預(yù)后的評估價(jià)值

ROC 曲線分析顯示：將LMR 轉(zhuǎn)變?yōu)?/LMR 后,AUC 為 0.669，約登指數(shù)為 0.291；ALBI 評分的 AUC為 0.627， 約登指數(shù)為 0.219；MELD 評分的 AUC 為0.713，約登指數(shù)為0.369，均高于其他兩項(xiàng)指標(biāo)。 具體結(jié)果見表2。

表2 1/LMR、ALBI 評分、MELD 評分單獨(dú)使用以及聯(lián)合使用對HBV-ACLF 患者預(yù)后的評估價(jià)值

采用聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測HBV-ACLF 90 d 預(yù)后價(jià)值，結(jié)果顯示：兩兩聯(lián)合指標(biāo)（1/LMR+MELD 評分、ALBI評分+MELD 評分） 的 AUC 分別為 0.768、0.732，靈敏度為58.0%、47.7%，特異性為83.1%、91.7%。三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合（1/LMR+ALBI 評分+MELD 評分）的 AUC最高為0.774，靈敏度為63.6%，特異性為77.5%。

討 論

HBV-ACLF 患者病情進(jìn)展迅速， 常并發(fā)肝內(nèi)或肝外器官功能衰竭，預(yù)后差[13]，需盡早對HBV-ACLF患者進(jìn)行預(yù)后評估， 以降低短期高死亡率[14-15]。MELD 評分是評估肝臟疾病預(yù)后較為常用的預(yù)后評估模型，計(jì)算公式復(fù)雜，對HBV-ACLF 預(yù)后的準(zhǔn)確性有待提高。 目前研究表明LMR、ALBI 評分在肝病預(yù)后具有良好的預(yù)測價(jià)值[8,12，16]。 本研究在 MELD 評分基礎(chǔ)上納入ALBI 評分以及LMR， 探索三者聯(lián)合對HBV-ACLF 患者預(yù)后的評估價(jià)值。

一、LMR、ALBI 評分、MELD 評分是 HBV-ACLF患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素

研究發(fā)現(xiàn)死亡組Alb 值低于生存組，年齡、TBiL、INR 值高于生存組。Alb 降低以及 TBil、INR 值增高均提示肝臟功能受損，提示死亡組患者肝臟合成功能、代謝以及凝血功能受損程度較大。 另有研究證實(shí)年齡對HBV-ACLF 預(yù)后有重要影響，患者年齡越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[17]。 此外，死亡組合并上消化道出血、腹水、肝性腦病均高于生存組，這可能與死亡組病情重，就診不及時(shí)等相關(guān)。

炎癥反應(yīng)是HBV-ACLF 發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，炎癥活化程度與HBV-ACLF 預(yù)后相關(guān)[18]，本研究死亡組中MO 高于生存組，LMR 明顯低于生存組，表明大量炎癥細(xì)胞因子釋放使CD4＋T 細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞上調(diào)，在急性HBV 感染時(shí)誘導(dǎo)T 細(xì)胞衰竭，導(dǎo)致 HBV-ACLF 患者 T 淋巴細(xì)胞減少[19]。 本研究還顯示: LMR 降低，MELD 和 ABLI 評分增高是影響HBV-ACLF 患者90 d 預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，LMR降低主要由于機(jī)體對抗炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致，而炎癥反應(yīng)活化對HBV-ACLF 患者的預(yù)后有密切影響；ALBI評分可反映HBV-ACLF 患者肝功能損害的嚴(yán)重程度，ALBI 評分越高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高；MELD 評分廣泛運(yùn)用于終末期肝病預(yù)后評估，MELD 評分越高，疾病預(yù)后越差，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，本研究與現(xiàn)有研究結(jié)果相符[7-8,20]。

二、LMR、ALBI 評分、MELD 評分聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測HBV-ACLF 患者預(yù)后的價(jià)值最大

本研究中結(jié)果顯示MELD 評分中聯(lián)合LMR（AUC=0.768）以及 ALBI 評分（AUC=0.732），其預(yù)測價(jià)值均高于單一MELD 評分（AUC=0.713）；三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合（1/LMR+ALBI 評分+MELD 評分）的 AUC 最高為0.774，預(yù)后評估價(jià)值最高，提高了MELD 評分預(yù)測HBV-ACLF 預(yù)后的評估能力。 綜上所述，LMR及ALBI 評分作為臨床上經(jīng)濟(jì)易得的指標(biāo)， 聯(lián)合MELD 對評估HBV-ACLF 患者預(yù)后有更高的預(yù)測價(jià)值，為臨床上早期做出較準(zhǔn)確且客觀的預(yù)后判斷可提供一定的參考。

三、研究存在的不足

本次研究樣本量較小且為單中心回顧性研究，未動態(tài)分析三者評分對HBV-ACLF 患者的預(yù)測作用，尚待前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證，以期為臨床診斷與治療提供指導(dǎo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明徐玲、楊爍：收集資料分析、撰寫論文、論文修改；鄧澤潤：課題設(shè)計(jì)、收集數(shù)據(jù)、修改論文；楊蘭、瑪力帕提·艾爾肯江：收集數(shù)據(jù)、修改論文；孫曉風(fēng)：課題設(shè)計(jì)、擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿