乙型肝炎肝硬化合并原發(fā)性骨髓纖維化一例

李晨 蘇海濱 胡瑾華 劉曉燕 關(guān)崇丹

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部肝病科，北京 100039

患者， 男，46歲。 主因 “發(fā)現(xiàn) HBsAg 陽(yáng)性 5年， 乏力 5月”，于2021年3月在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心就診。 患者在2016年體檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)HBsAg 陽(yáng)性，無(wú)不適，未進(jìn)一步診療。 2019年甘肅省定西市某醫(yī)院診斷為乙型肝炎肝硬化，給予恩替卡韋抗病毒治療。2020年10月出現(xiàn)乏力、納差、腹脹，查體脾左肋下2 cm 可觸及， 給予對(duì)癥處理后癥狀無(wú)明顯緩解。2021年2月在當(dāng)?shù)刈≡褐委?，超聲檢查結(jié)果為肝硬化、脾大、少量腹水，胃鏡檢查結(jié)果為食管胃底靜脈曲張（輕度），診斷為乙型肝炎肝硬化失代償期，并建議行切脾治療。 患者為進(jìn)一步就診來(lái)我院治療。 自2020年3月至本次入院體重下降7.5 kg。既往史、個(gè)人婚育史、家族史、流行病學(xué)史均無(wú)異常。

患者入院后查體：面色晦暗，皮膚、鞏膜輕度黃染，肝掌陽(yáng)性，無(wú)蜘蛛痣。 全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。 心肺未見(jiàn)異常，肝頸靜脈回流征陰性。 腹部平軟，無(wú)腹壁靜脈曲張，無(wú)壓痛、反跳痛。 肝界正常，肝肋下及劍突下未及。 脾左肋下可至臍，且過(guò)腹中線，甲乙線 24 cm，甲丙線28 cm，丁戊線10 cm，邊緣鈍，質(zhì)地韌，無(wú)觸叩痛。移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫?；?yàn)結(jié)果顯示，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc 陽(yáng)性，HBV DNA<20 IU/mL。生化結(jié)果顯示，ALB 35 g/L、TBil 29.7 μmol/L、直接膽紅素（DBil）11.9 μmol/L、ALT 12 U/L、AST 19 U/L、ALP 98 U/L、GGT 73 U/L、乳酸脫氫酶（LDH） 385 U/L、肌酐（Cre）72 μmol/L、凝血酶原時(shí)間 （PT）13.8 s、 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 （INR）1.21。 血常規(guī)：WBC 2.43×109/L、PLT 36×109/L、血紅蛋白（HGB）95 g/L、紅細(xì)胞壓積（Hct）34.2%、平均紅細(xì)胞體積（MCV）95 fL、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）28.2 pg、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）314 g/L、 網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比 4.22%、 網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值0.155×1012/L、網(wǎng)織血小板1.9%。 紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查顯示，紅細(xì)胞形態(tài)不一、大小不等，偶見(jiàn)口型、盔型等形態(tài)。 紅細(xì)胞脆性試驗(yàn)及直接抗人球試驗(yàn)均陰性。 肝臟彈性：19.9 Kpa。 腹部超聲檢查顯示，肝硬化、巨脾（厚94 mm、長(zhǎng)徑263 mm）、門(mén)靜脈高壓、側(cè)支循環(huán)開(kāi)放。 腹部磁共振成像（MRI）結(jié)果顯示，肝硬化，巨脾，少量腹水；胃底靜脈曲張，脾靜脈曲張（圖1）。

患者HBV DNA 陰性， 脾臟近4 個(gè)月增大明顯、 直至巨脾，與肝炎肝硬化門(mén)靜脈高壓征的病情演變不相匹配，而且有口型、盔型等異形紅細(xì)胞形態(tài)。 因此考慮合并血液系統(tǒng)疾病可能性較大，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。 外周血涂片：可見(jiàn)幼紅細(xì)胞、幼粒細(xì)胞；易見(jiàn)淚滴樣紅細(xì)胞（圖2）。 骨髓穿刺時(shí)有干抽現(xiàn)象。 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查顯示，原始細(xì)胞易見(jiàn)，三系見(jiàn)不同程度病態(tài)，成熟紅細(xì)胞可見(jiàn)淚滴形。 骨髓病理學(xué)檢查顯示，重度纖維化伴水腫，部分細(xì)胞擠壓變形，造血組織疏松分布于纖維組織間。 免疫組化：CD34 陰性，CD3、CD20、CD235、CD61、CD31、CD10、MPO 均陽(yáng)性。 網(wǎng)狀纖維染色（+++）。 基因檢測(cè)結(jié)果為JAK2 基因V617F 位點(diǎn)突變。 最終患者明確診斷為：⑴原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）；⑵乙型肝炎肝硬化失代償期。 給予恩替卡韋抗病毒治療， 紅細(xì)胞生成素提升血紅蛋白，JAK抑制劑蘆可替尼改善骨髓纖維化。 治療6 周后，患者不適癥狀均好轉(zhuǎn)，查體脾臟較入院時(shí)略有縮小，血紅蛋白穩(wěn)定在110 g/L以上，PLT 上升至 56.00×109/L，患者隨訪至 2022年 4月仍存活。

圖2 患者外周血涂片（可見(jiàn)淚滴樣紅細(xì)胞）

討 論

PMF 是由異常造血干細(xì)胞克隆性增殖導(dǎo)致的一種骨髓增殖性腫瘤，發(fā)病率為(0.4~0.6)/10 萬(wàn)，50~70歲為高發(fā)人群，JAK2、MPL 和CALR 等基因位點(diǎn)突變是本病最主要的發(fā)病機(jī)制。 該病3年總生存率約為59%，中位生存期約為5.7年[1-3]。依據(jù)WHO-2016年診斷標(biāo)準(zhǔn)， 骨髓病理提示存在網(wǎng)狀纖維、基因?qū)W提示存在相關(guān)位點(diǎn)突變，是診斷本病的核心[4]。 相對(duì)西方患者，我國(guó)PMF 患者發(fā)病年齡偏小、全身癥狀少、脾腫大比例少、WBC 數(shù)值高、PLT 水平低、貧血及JAK2 突變更為常見(jiàn)[5]。本例患者不僅符合WHO-2016 診斷標(biāo)準(zhǔn)，也體現(xiàn)了我國(guó)患者的臨床特征，是一例較為典型且診斷確切的病例。 PMF治療主要針對(duì)貧血、脾大、髓外造血等進(jìn)行對(duì)癥處理，JAK 抑制劑蘆可替尼可改善患者癥狀、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

PMF 可出現(xiàn)脾大、門(mén)靜脈高壓、白細(xì)胞及血小板減少、乏力、體重下降等表現(xiàn)，與肝炎肝硬化患者的癥狀體征較為相似[6]，當(dāng)PMF 合并肝硬化時(shí)，極易導(dǎo)致PMF 的漏診及誤診。對(duì)于本例患者，我們以短時(shí)間形成巨脾這一與肝炎肝硬化不相符合的臨床特點(diǎn)為主要切入點(diǎn)，最終剝繭抽絲得到確診。 該患者HBV DNA 陰性、無(wú)感染表現(xiàn)、無(wú)瘧疾及血吸蟲(chóng)病史、無(wú)類似家族史，可排除急慢性感染、遺傳性疾病。 患者心肺無(wú)異常、門(mén)-腔靜脈系統(tǒng)無(wú)梗阻、自身抗體陰性、無(wú)肌痛關(guān)節(jié)痛、未見(jiàn)脾占位，可排除淤血性、自免性、脾腫瘤及囊腫。 結(jié)合患者外周血涂片異常幼粒幼紅血象、貧血、LDH 增高，因此鎖定血液系統(tǒng)疾病，并考慮PMF 可能性較大，進(jìn)而完善骨髓細(xì)胞學(xué)及活檢、基因檢測(cè)，最終明確診斷。

PMF 本身也是引起門(mén)靜脈高壓和肝硬化的病因之一。5%～10%的患者會(huì)發(fā)生肝硬化， 如果患者本身存在肝硬化基礎(chǔ)，也會(huì)使原有的脾功能亢進(jìn)進(jìn)一步加重[7]。 本例患者脾臟迅速增大、WBC 水平低于診斷標(biāo)準(zhǔn)，均考慮與此原因相關(guān)。 此外，此類患者是否需要接受脾臟切除仍然存在爭(zhēng)議。 目前切脾適應(yīng)癥主要為：有癥狀的門(mén)脈高壓；藥物難治的顯著脾腫大伴有疼痛或合并嚴(yán)重惡病質(zhì)；依賴輸血的貧血。 但手術(shù)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，圍手術(shù)期死亡率為5%～10%，術(shù)后出現(xiàn)出血、血栓形成、膈下膿腫、PLT 及WBC 過(guò)高等并發(fā)癥的發(fā)生率約為50%[3]。 有研究顯示，高齡、PLT＜50×109/L、WBC＞25×109/L、重度纖維化、 存在原始細(xì)胞均是PMF 患者切脾的危險(xiǎn)因素[8]。本例患者PLT 低下、重度纖維化，并存在原始細(xì)胞，使用蘆可替尼后脾臟有所縮小，因此并不適合進(jìn)行切脾治療。

通過(guò)本病例，我們得到以下啟示：(1)對(duì)于肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)脾臟迅速增大，需要積極尋找病因；(2)根據(jù)脾臟增大程度和臨床特點(diǎn)，開(kāi)展有針對(duì)性的檢查；(3)對(duì)于具有巨脾、LDH 增高、體重下降、外周血淚滴樣紅細(xì)胞的患者，需警惕PMF；(4)PMF 可導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓， 甚至加重原有肝硬化；(5) 對(duì)于PMF 合并巨脾的患者，盲目切脾可能會(huì)造成不必要的損傷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明李晨、蘇海濱：撰寫(xiě)論文；胡瑾華：論文指導(dǎo)；劉曉燕、關(guān)崇丹：整理病歷資料