瘧疾診療指南

國家傳染病醫(yī)學(xué)中心

瘧疾（Malaria）是瘧原蟲感染所致的地方性傳染病，主要流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)， 典型的臨床表現(xiàn)為周期性的寒戰(zhàn)、發(fā)熱、大汗等癥狀，可伴脾腫大和貧血等體征。 惡性瘧疾發(fā)熱不規(guī)則，病死率較高，間日瘧和卵形瘧常有復(fù)發(fā)。2021年6月30日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布中國通過消除瘧疾認(rèn)證，成為WHO 西太平洋區(qū)域30多年來第一個獲得無瘧疾認(rèn)證的國家[1]。 然而，中國消除瘧疾并不意味著沒有瘧疾，隨著國際交流合作的日益頻繁，國際旅行入境人員的增加，我國面臨的輸入性瘧疾威脅將長期存在[2-4]。 輸入性瘧疾的防治已經(jīng)成為我國保持消除瘧疾狀態(tài)的工作重點，而提高臨床醫(yī)師的診治能力， 對于輸入性瘧疾的及時發(fā)現(xiàn)和有效防治至關(guān)重要[5-7]。

目前，WHO 的瘧疾治療指南是全世界瘧疾治療的共同規(guī)范[8]，具有一定的普適性，但不一定符合各國實際情況。 歐美一些非瘧疾流行國家已經(jīng)根據(jù)本國的具體情況發(fā)布了本國的瘧疾診治指南[9-10]。 我國現(xiàn)有的《瘧疾的診斷》[11]和《抗瘧藥使用規(guī)范》[12]在控制和消除瘧疾進程中發(fā)揮了重要作用，但消除瘧疾后臨床醫(yī)師面對的是由全球不同流行區(qū)輸入的瘧疾病例，不僅輸入的蟲種與我國本土曾經(jīng)流行的瘧原蟲不盡相同，而且其臨床癥狀和治療需求與我國本土瘧疾病例也有較大差異。 因此，臨床醫(yī)師迫切需要有適合我國的指南。 為此，國家傳染病醫(yī)學(xué)中心（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院）、 國家衛(wèi)生健康委員會重癥瘧疾救治專家組、WHO 消除瘧疾研究與培訓(xùn)合作中心和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會、熱帶病與寄生蟲病學(xué)分會、傳染病診治國家重點實驗室、《中華臨床感染病雜志》等組織相關(guān)專家制訂《瘧疾診療指南》，以供臨床醫(yī)師參考執(zhí)行。

一、病原學(xué)

人體瘧原蟲分為間日瘧原蟲（Plasmodium vivax）、惡性瘧原 蟲 （Plasmodium falciparum）、 三日 瘧 原 蟲 （Plasmodium malariae）、卵形瘧原蟲（Plasmodium ovale），以及人猴共患的諾氏瘧原蟲（P.knowlesi）（諾氏瘧原蟲主要經(jīng)猴-蚊-人傳播）。幾種瘧原蟲的生活史基本相同，其完整的生活史需要在人體內(nèi)和蚊體內(nèi)兩個階段發(fā)育才能完成。

1.瘧原蟲在人體內(nèi)的發(fā)育

瘧原蟲在人體內(nèi)的發(fā)育分為在肝細胞內(nèi)的紅外期和紅細胞內(nèi)的紅內(nèi)期兩個階段。

（1）紅外期 具有傳染性的雌性按蚊叮咬人體時，子孢子隨按蚊的唾液進入人體血液。 子孢子隨血流侵入肝細胞，在肝細胞內(nèi)進行裂體增殖發(fā)育，最終發(fā)育成裂殖子。 裂殖子增殖時間不等，惡性瘧原蟲為5～6 d，間日瘧原蟲8 d，卵形瘧原蟲9 d，三日瘧原蟲11～12 d。裂殖體成熟后，從受染肝細胞內(nèi)釋放出裂殖子進入血液，并侵入紅細胞。

間日瘧與卵形瘧原蟲的子孢子進入肝細胞后，除部分速發(fā)型子孢子按上述裂體增殖過程發(fā)育成裂殖子并進入血液，另有部分子孢子則進入休眠狀態(tài)，被稱為休眠子或遲發(fā)型子孢子，經(jīng)一段時間（1 個月～1年）后被激活并繼續(xù)發(fā)育為成熟裂殖體。 間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲的休眠子或遲發(fā)型子孢子與間日瘧和卵形瘧的復(fù)發(fā)有關(guān)。 惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無休眠子或遲發(fā)型子孢子，因此惡性瘧和三日瘧不會復(fù)發(fā)。

（2）紅內(nèi)期 侵入紅細胞的瘧原蟲裂殖子繼續(xù)進行紅內(nèi)期裂體增殖，含成熟裂殖子的紅細胞崩解，引起臨床發(fā)作。 所釋放出的裂殖子則繼續(xù)侵入其他紅細胞并重復(fù)紅內(nèi)期增殖過程，使臨床癥狀呈現(xiàn)周期性發(fā)作。 經(jīng)過3～6 代的裂體增殖后，部分瘧原蟲轉(zhuǎn)而發(fā)育為配子體，具有傳染性。

2.瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育

當(dāng)患者及無癥狀帶蟲者被雌性按蚊叮咬吸血時，配子體隨之進入蚊胃內(nèi)進行配子發(fā)育。 雌雄配子結(jié)合形成合子，合子逐漸發(fā)育為動合子，動合子穿過胃壁形成卵囊。 卵囊成熟破裂后，子孢子進入按蚊涎腺，待其叮咬人體吸血時，子孢子即被輸入被叮咬者的體內(nèi)，開始下一輪的感染。

二、流行病學(xué)

1.傳染源

瘧疾患者及無癥狀帶蟲者是傳染源。 惡性瘧原蟲在人體存活一般不超過1年， 間日瘧原蟲可在人體存活約2年，三日瘧原蟲則可在人體存活超過10年。

2.傳播途徑

以經(jīng)按蚊叮咬傳播為主，少數(shù)可經(jīng)輸血傳播，偶有患病孕婦經(jīng)胎盤感染胎兒。諾氏瘧原蟲可通過猴-蚊-人傳播。盡管實驗室發(fā)現(xiàn)諾氏瘧原蟲存在人-蚊-人傳播的可能， 但目前尚缺乏持續(xù)人-蚊-人傳播的流行病學(xué)證據(jù)。

3.易感人群

除了某些具有遺傳特質(zhì)的人群，不同種族、性別、年齡和職業(yè)人群對瘧原蟲普遍易感。

4.地域分布

瘧疾分布于全球北緯60°和南緯45°之間的廣泛地域。據(jù)WHO 報道，2020年全球有超過 2 億瘧疾病例，60多萬例死亡，其中非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)瘧疾流行最為嚴(yán)重，每年瘧疾發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均占全球的90%以上，絕大多數(shù)是惡性瘧。 間日瘧是非洲之外的南美洲、東南亞和東地中海地區(qū)分布最廣泛的瘧疾種類， 但在東非的埃塞俄比亞等國亦有分布。 三日瘧和卵形瘧多見于非洲和東南亞地區(qū)。 諾氏瘧主要發(fā)現(xiàn)于馬來西亞、印度尼西亞。

我國已消除本土瘧疾， 但每年仍有4 000 余例境外輸入性病例，數(shù)百例重癥瘧疾，數(shù)十例因瘧疾死亡病例，輸入來源主要為非洲（撒哈拉沙漠以南國家）和東南亞國家，各種瘧疾均有輸入，以惡性瘧為主，間日瘧次之，部分患者可為混合感染[13-20]。

三、發(fā)病機制與病理生理

瘧原蟲侵入血液循環(huán)后， 除瘧原蟲本身對機體的損傷外，機體對抗瘧原蟲的免疫反應(yīng)，以及產(chǎn)生的多種細胞因子對機體也產(chǎn)生損害，導(dǎo)致一系列臨床癥狀和體征的出現(xiàn)。

1.貧血及肝脾腫大

瘧原蟲寄生在紅細胞并大量破壞紅細胞，使患者迅速出現(xiàn)貧血。 貧血的輕重與瘧原蟲種類和原蟲密度有關(guān)。 間日瘧原蟲和卵型瘧原蟲常侵犯年幼的紅細胞，受染紅細胞一般不超過2%，故貧血較輕；三日瘧原蟲侵犯衰老紅細胞，受染紅細胞一般不超過1%，故貧血較不明顯。惡性瘧原蟲能侵犯不同年齡的紅細胞，且感染密度較高，故貧血出現(xiàn)較早且顯著。諾氏瘧原蟲在紅細胞內(nèi)的裂體增殖周期為24 h，在短時間內(nèi)可生成大量的裂殖子， 且裂殖子對寄生紅細胞的要求不嚴(yán)格，不同發(fā)育階段的紅細胞都可受到侵襲，與感染惡性瘧原蟲相似。 為清除瘧原蟲、代謝排泄物和紅細胞碎片，單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞增生活躍，故患者常出現(xiàn)脾腫大和脾功能亢進。

2.腦水腫

惡性瘧原蟲主要寄生在腦的毛細血管內(nèi)的紅細胞中，其感染紅細胞的表面有黏性凸起，可黏附于毛細血管的內(nèi)皮細胞，并通過互相凝集與吸附導(dǎo)致局部毛細血管阻塞及細胞缺氧，可引起嚴(yán)重的水腫及腦細胞損害，可伴發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。

3.溶血性尿毒綜合征（Hemolytic urinemic syndrome）

溶血性尿毒綜合征又稱黑尿熱，主要由血紅蛋白和抗原/抗體復(fù)合物等大分子物質(zhì)堵塞腎小球基底膜并引起急性免疫變態(tài)反應(yīng)所致，患者常出現(xiàn)醬油樣黑尿、少尿/無尿及肌酐和尿素氮等急劇升高等急性腎衰竭表現(xiàn)。

四、臨床表現(xiàn)

潛伏期依瘧原蟲株的類別而不同。 一般而言，惡性瘧7～9 d，間日瘧 11～13 d，三日瘧 18～35 d，卵形瘧 11～16 d。 但間日瘧原蟲溫帶株的潛伏期可長達數(shù)月。 若系輸血感染，各種瘧原蟲的潛伏期一般在1 周左右。

1.普通型臨床表現(xiàn)

（1）典型患者可分為三期。 初發(fā)者可有低熱、乏力、頭痛、納差等前驅(qū)癥狀[21]。 首次發(fā)作時，發(fā)熱多不規(guī)則，逐漸轉(zhuǎn)為有規(guī)律的周期性發(fā)作。

（a）發(fā)冷期驟起畏寒、劇烈寒戰(zhàn)、口唇發(fā)紺、皮膚蒼白或帶青紫，脈搏快而飽滿，可有頭痛、肌痛、乏力、惡心、嘔吐、上腹部不適等。 此期持續(xù)10～15 min。 反復(fù)發(fā)作數(shù)次后，發(fā)冷期可逐漸延長，持續(xù)30～45 min。

（b）發(fā)熱期寒戰(zhàn)停止，繼而高熱，常可達39～41℃?；颊哳伱娉奔t、頭痛、口渴。嚴(yán)重者可譫妄、抽搐及昏迷。發(fā)熱期一般持續(xù) 2～6 h。

（c）出汗期高熱后突然大汗，體溫驟降，患者感覺明顯好轉(zhuǎn)，但困倦思睡。 此期歷時2～3 h。

整個典型發(fā)作歷時6～10 h，而間歇期一般無癥狀。 間日瘧和卵形瘧的發(fā)作周期為隔天一次，常見典型的隔天發(fā)作現(xiàn)象。發(fā)作多始于中午前后至晚上9 點以前，偶見于深夜。三日瘧隔兩天發(fā)作一次，且較規(guī)律。 惡性瘧發(fā)熱較不規(guī)律，發(fā)熱常達39 ℃以上，且無明顯的間歇發(fā)作現(xiàn)象。

（2）不典型患者包括熱型不典型（發(fā)冷-發(fā)熱-出汗癥狀不明顯），且發(fā)作周期不規(guī)律。 部分從非洲返回的患者以發(fā)熱加呼吸系統(tǒng)癥狀、或發(fā)熱加消化系統(tǒng)癥狀、或發(fā)熱加神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等為主要表現(xiàn)，易出現(xiàn)誤診。 妊娠期瘧疾發(fā)作可致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)。 胎盤屏障受損或分娩過程中母體血污染胎兒傷口可表現(xiàn)先天性瘧疾，嬰兒出生后不久即可有瘧疾發(fā)作。年齡越小的兒童癥狀越不典型，另外可出現(xiàn)發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良、貧血、巨脾等表現(xiàn)。

2.重癥瘧疾臨床表現(xiàn)

多見于無免疫力人群感染瘧疾，雖然4 種瘧原蟲均可引起重癥瘧疾，但多數(shù)由惡性瘧原蟲所致。 以腦型瘧疾較多見。

WHO 把瘧原蟲檢測陽性，且出現(xiàn)下列之一臨床表現(xiàn)者，判定為重癥瘧疾[22]：

（1）意識受損: 成人格拉斯哥昏迷評分<11，兒童布蘭太爾昏迷評分<3；

（2）虛脫:全身無力，無法坐、站或行走；

（3）多次抽搐: 24 h 內(nèi)發(fā)作兩次以上；

（4）酸中毒:碳酸氫根鹽<15 mmol/L 或靜脈血漿乳酸≥5 mmol/L；

（5）低血糖:血糖<2.2 mmol/L；

（6）嚴(yán)重貧血: 12歲以下兒童血紅蛋白≤50 g/L，紅細胞壓積≤15%；成人血紅蛋白＜70 g/L；紅細胞壓積＜20%；

（7）腎功能損害: 血漿或血清肌酐>265 μmol/L 或血尿素氮> 20 mmol/L；

（8）黃疸: 血漿或血清總膽紅素> 50 μmol/L；

（9）肺水腫或急性呼吸窘迫綜合征：靜息狀態(tài)下指脈氧飽和度< 92%，呼吸頻率>30 次/min；

（10）顯著出血：包括鼻衄、牙齦或靜脈穿刺部位的反復(fù)或長期出血；嘔血；

（11）休克:代償性休克定義為毛細血管重新充血≥3 s，但無低血壓。 失代償性休克定義為兒童收縮壓<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或成人<80 mmHg 伴灌注受損表現(xiàn)；

（12）高原蟲血癥:惡性瘧原蟲血癥>10%。

由于我國已消除瘧疾，人群對瘧疾免疫力極低，患者原蟲密度>5%即可導(dǎo)致重癥瘧疾，因此，我國對WHO 上述指標(biāo)的第12 項高原蟲血癥的>10%調(diào)低為>5%[23]。 同時，對患者出現(xiàn)急性血小板下降（＜50×109/L）、血鐵蛋白顯著增高者需警惕發(fā)展至重癥可能[24-25]。

3.復(fù)發(fā)與再燃患者的臨床表現(xiàn)

（1）復(fù)發(fā) 與肝內(nèi)瘧原蟲休眠子或遲發(fā)型子孢子有關(guān)。 間日瘧和卵形瘧患者如僅采用抗紅內(nèi)期瘧原蟲藥物進行治療，當(dāng)血液內(nèi)瘧原蟲被清除后患者表現(xiàn)為臨床治愈，但肝內(nèi)瘧原蟲的休眠子或遲發(fā)型子孢子經(jīng)一段時間休眠后可再次發(fā)育，進入血液并再次出現(xiàn)臨床癥狀，因此間日瘧和卵形瘧患者的臨床抗瘧治療除用抗紅內(nèi)期瘧原蟲藥物外還需要加服抗肝內(nèi)期瘧原蟲的藥物。 一般而言，間日瘧原蟲熱帶株復(fù)發(fā)間隔時間較短（常出現(xiàn)在臨床治愈后1～2 個月），間日瘧原蟲溫帶株復(fù)發(fā)間隔時間較長（可達1年以上）。 惡性瘧及三日瘧沒有復(fù)發(fā)。

（2）再燃 與血液內(nèi)殘存的瘧原蟲有關(guān)。 患者抗紅內(nèi)期瘧原蟲藥物治療不徹底，血液內(nèi)殘存的瘧原蟲可重新繁殖而再次發(fā)作。再燃常出現(xiàn)在臨床治愈后1 個月內(nèi)，4 種瘧原蟲均可出現(xiàn)。

五、實驗室檢查

1.血常規(guī)

血白細胞計數(shù)及中性粒細胞在急性發(fā)作時可增加，發(fā)作后則正常，多次發(fā)作后，則白細胞計數(shù)減少而單核細胞增多。有不同程度的血紅蛋白下降和血小板減少。 重癥瘧疾病例在使用自動血細胞計數(shù)法時， 出現(xiàn)外周白細胞異常升高時，需要人工鏡檢鑒別以排除儀器將感染紅細胞誤判為白細胞的可能性。

2.病原學(xué)檢查

（1）外周血涂片顯微鏡檢測 采用外周血涂制厚、薄血片，采用吉氏或瑞氏染色后，顯微鏡油鏡檢測瘧原蟲。 目前，血涂片瘧原蟲顯微鏡檢測是WHO 推薦瘧疾診斷的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，其不僅能確定瘧疾感染和判別瘧原蟲株，還能識別瘧原蟲期和原蟲密度，協(xié)助重癥瘧疾救治。 部分缺乏外周血涂制厚、薄血片鏡檢能力的醫(yī)療機構(gòu)也可采用骨髓片鏡檢的方法。

（2） 快速瘧原蟲抗原檢測 （Rapid diagnostic test，RDT）瘧原蟲抗原快速診斷試紙條具有檢測簡便、快速的特點。 不同快速診斷試紙條的敏感性和特異性有很大差異。 其中以HRP2/HRP3 為靶抗原的診斷試紙條對惡性瘧檢測敏感性和特異性較高， 但不能檢測其他瘧原蟲株； 以乳酸脫氫酶(pLDH) 為靶抗原的診斷試紙條可檢測惡性瘧原蟲或非惡性瘧原蟲，但不能區(qū)別間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和三日瘧原蟲，且對低原蟲密度的檢測敏感性稍差。RDT 不能監(jiān)測抗瘧治療反應(yīng)。

（3）瘧原蟲基因檢測 以PCR 檢測技術(shù)為主的核酸診斷方法，及近些年快速發(fā)展的宏基因檢測不僅能進行蟲種的鑒別，還可以用于瘧原蟲抗藥相關(guān)基因的檢測，具有特異性、敏感性高的特點[26-27]，但只有國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的瘧原蟲基因檢測盒才能用于臨床瘧原蟲基因檢測。

六、診斷

1.診斷原則

根據(jù)流行病學(xué)史（在境外非洲或東南亞瘧疾流行區(qū)有夜間停留史或近2 周內(nèi)輸血史）、 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果等予以診斷。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）無癥狀帶蟲者 瘧疾病原學(xué)檢查陽性，但無臨床表現(xiàn)者。

（2） 臨床診斷病例 有流行病學(xué)史和瘧疾臨床表現(xiàn)，但瘧疾病原學(xué)檢查陰性。

（3）確診病例 瘧疾病原學(xué)檢查陽性，有臨床表現(xiàn)（包括流行病學(xué)史）。

（4）重癥病例 確診病例，同時出現(xiàn)重癥瘧疾臨床表現(xiàn)。

非典型的瘧疾病例，臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜，易與其他發(fā)熱性疾病混淆，應(yīng)注意鑒別診斷。 臨床表現(xiàn)酷似瘧疾，但反復(fù)檢查血涂片均系陰性，需按規(guī)定作為瘧疾臨床診斷病例進行傳染病報告，進行RDT 檢測，并留取抗凝血樣本送當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制機構(gòu)，通過鏡檢和核酸復(fù)核以確認(rèn)或排除。

七、鑒別診斷

臨床診斷應(yīng)與以發(fā)熱為主要癥狀的其他疾病，如急性上呼吸道感染、登革熱、乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、敗血癥、腎綜合征出血熱、發(fā)熱伴血小板減少綜合征、急性腎盂腎炎、傷寒、鉤端螺旋體病、恙蟲病、巴貝蟲病、黑熱病、急性血吸蟲病、旋毛蟲病等相鑒別，同時需要與伴有發(fā)熱、肝脾腫大等癥狀的溶血性疾病，淋巴瘤、白血病、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥等非感染性疾病相鑒別。

八、治療

瘧疾治療包括病因治療（選用速效、不良反應(yīng)較少的抗瘧疾藥物，迅速殺滅瘧原蟲及預(yù)防遠期復(fù)發(fā)）、對癥治療（針對各種癥狀和并發(fā)癥）和必要的支持療法（保持酸堿平衡和重要臟器功能）[28]。

1.抗瘧疾藥物

（1）常用殺滅紅細胞內(nèi)的瘧原蟲藥物（控制臨床癥狀）

（a）磷酸氯喹：4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有較強殺滅作用。 該藥口服吸收迅速而完全（2～3 h 達血漿有效濃度）， 在紅細胞內(nèi)濃度比血漿內(nèi)高10～20倍。 在瘧原蟲寄生紅細胞濃度比正常紅細胞高20～25 倍。 氯喹代謝緩慢， 半衰期約為74 h。 主要不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、嘔吐、視力模糊等（停藥后可恢復(fù)），偶見抑制心肌興奮性和房室傳導(dǎo)（心臟病患者慎用），大劑量使用可對視神經(jīng)造成不可逆損害。成人治療總劑量為磷酸氯喹（基質(zhì)）1.2 g，分3 d服用。 由于大部分瘧疾流行區(qū)的惡性瘧原蟲對氯喹已出現(xiàn)抗性，因此已不推薦用于惡性瘧治療。

（b）磷酸哌喹：也為4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有較強殺滅作用， 但與氯喹有交叉抗藥性。該藥口服吸收良好，先儲積于肝臟，后逐漸釋放入血，血漿半衰期可長達28 d。 主要的不良反應(yīng)包括頭昏、頭痛、惡心、嘔吐等（停藥后可恢復(fù)），該藥有肝內(nèi)蓄積作用，可致血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶短期升高，不建議1 個月內(nèi)重復(fù)使用，肝病患者及孕婦慎用。 成人治療總劑量為磷酸哌喹（基質(zhì)）1.2 g，分3 d服用。

（c）磷酸咯萘啶：為苯并萘啶類新型抗瘧藥物，對各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有較強殺滅作用，與氯喹無交叉抗藥性，可用于抗氯喹惡性瘧的治療。 該藥可口服、肌內(nèi)注射和靜脈滴注， 吸收迅速 （肌注0.75 h， 口服1.4 h 血漿濃度達高峰），半衰期較短（3 d）。 不良反應(yīng)一般較輕，對心臟無不良反應(yīng)。 目前，該藥主要包括注射劑和與青蒿素類藥物組成的復(fù)方口服片劑。

（d）青蒿素類藥物：由我國傳統(tǒng)中草藥-黃花蒿提取的一種倍半萜內(nèi)酯類新型抗瘧藥物，能殺滅各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性體，并可阻礙惡性瘧原蟲配子體的發(fā)育，廣泛用于抗氯喹惡性瘧的治療。 該類藥口服1.3 h 達濃度高峰， 靜脈注射2～3 min 后達有效濃度，較易通過血腦屏障。 該藥代謝迅速，血漿半衰期僅2 h 左右。 目前主要包括青蒿琥酯與蒿甲醚注射劑和以青蒿素為基礎(chǔ)的復(fù)方口服藥物二大類。 青蒿琥酯注射劑為青蒿素的水溶性衍生物，經(jīng)靜脈注射后在肝臟迅速代謝為雙氫青蒿素并發(fā)揮殺蟲作用。 該藥已被WHO 推薦為重癥瘧疾的首選治療藥物。 蒿甲醚注射劑為青蒿素的脂溶性衍生物，肌肉注射吸收后也經(jīng)肝臟代謝為雙氫青蒿素并發(fā)揮殺蟲作用。 該藥已被WHO 推薦為無青蒿琥酯注射劑地區(qū)重癥瘧疾的替代治療藥物之一。 以青蒿素為基礎(chǔ)的復(fù)方或聯(lián)合用藥(artemisinin-based combination therapy, ACT)：為縮短青蒿素類藥物治療療程并延緩抗藥性產(chǎn)生，WHO 強烈要求青蒿素類藥物的口服制劑應(yīng)采用青蒿素類藥物與其他抗瘧藥物組合成復(fù)方或聯(lián)合用藥。 目前，WHO 推薦的ACT 復(fù)方制劑包括蒿甲醚/本芴醇片、青蒿琥酯/阿莫地喹片、雙氫青蒿素/磷酸哌喹片和青蒿琥酯/咯萘啶片；ACT 聯(lián)合用藥包括青蒿琥酯-甲氟喹和青蒿琥酯-磺胺多辛-乙胺嘧啶。 由于蒿甲醚-本芴醇、青蒿琥酯-甲氟喹和青蒿琥酯-磺胺多辛-乙胺嘧啶未在我國注冊，我國《抗瘧藥物使用規(guī)范》推薦雙氫青蒿素/磷酸哌喹片、青蒿琥酯/阿莫地喹片和青蒿素/哌喹片。 基于青蒿素的聯(lián)合療法（WHO 推薦劑量）見表1。

表1 基于青蒿素的聯(lián)合療法（WHO 推薦劑量）

（2） 殺滅肝內(nèi)期瘧原蟲的藥物 （控制復(fù)發(fā)、 中止傳播）目前，在國家藥監(jiān)局注冊唯一能殺滅肝內(nèi)期瘧原蟲的藥物為磷酸伯氨喹。 磷酸伯氨喹能殺滅肝內(nèi)期瘧原蟲防止復(fù)發(fā)，且能抑制成熟配子體在蚊體內(nèi)發(fā)育，可減少瘧疾傳播，但對紅內(nèi)期瘧原蟲幾乎無作用。 該藥口服吸收迅速而完全，血漿半衰期僅5～6 h。 伯氨喹最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是可致6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺陷，出現(xiàn)嚴(yán)重急性血管內(nèi)溶血，其他不良反應(yīng)包括厭食、嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)，偶有頭暈、嗜中性粒細胞減少等[29]。因此，臨床上伯氨喹常與殺紅內(nèi)期瘧原蟲藥物聯(lián)合用于間日瘧和卵型瘧的根治，但在G6PD 缺乏人群中使用時應(yīng)在醫(yī)護人員的監(jiān)護下進行，孕婦禁用。 在惡性瘧流行區(qū)，單劑低劑量伯氨喹也被推薦與青蒿素復(fù)方聯(lián)合用于惡性瘧治療，以減少瘧疾傳播，且不受G6PD 缺陷影響。

2.非重癥瘧疾治療

（1）間日瘧及卵形瘧

（a）磷酸氯喹/磷酸伯氨喹8日療法：該方法適用國內(nèi)生產(chǎn)的磷酸伯氨喹。 成人總劑量磷酸氯喹（基質(zhì)）1.2 g，磷酸伯氨喹（基質(zhì)）180 mg。 磷酸氯喹第 1 天 0.6 g，第 2 和第 3 天1次/d，每次 0.3 g；從服磷酸氯喹第1日起，同時服磷酸伯氨喹，1 次/d，每次 22.5 mg，連服 8 d。

（b）磷酸氯喹/磷酸伯氨喹14日療法：該方法適用進口的磷酸伯氨喹。 磷酸氯喹劑量和療程同上，磷酸伯氨喹（基質(zhì)）210 mg。從服磷酸氯喹第1 天起，同時服磷酸伯氨喹，1 次/d，15 mg/次，連服 14 d。

（c）青蒿素復(fù)方+磷酸伯氨喹方案：不同青蒿素復(fù)方的治療劑量和療程不同，從服用青蒿素復(fù)方第1 天起，同時服用磷酸伯氨喹（劑量和療程同上），該方法也適用惡性瘧與間日瘧混合感染。

（2）三日瘧和諾氏瘧

（a）雙氫青蒿素/磷酸哌喹片：成人總劑量8 片。首劑2片，口服，8、24 和 32 h 各服 2 片。

（b）青蒿琥酯/阿莫地喹片：成人總劑量 6 片。 1 次/d，2 片/次，口服，連服 3 d。

（c）青蒿素/哌喹片 成人總劑量 4 片。 1 次/d，2 片/次，口服，連服2 d。

（d）蒿甲醚/奈酚喹片 成人總劑量8 片。 頓服。

3.重型瘧疾治療

由于重癥瘧疾病情兇險，病死率高，除抗瘧治療外需應(yīng)用綜合性急救措施[30]。患者應(yīng)絕對臥床休息，保持全身和口腔清潔。注意水和電解質(zhì)平衡。出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒，肺水腫或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），腎功能衰竭及一般治療無效時應(yīng)該考慮轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房（ICU）治療。 應(yīng)堅持病因治療和對癥治療并重的原則。

（1）病因治療 首選青蒿琥酯注射劑靜脈注射。 成人0、12 和 24 h 各 1 次，120 mg/次 (2.4 mg/kg)；體質(zhì)量<20 kg 的兒童 3 mg/kg，以后 1 次/d，120 mg/次，連續(xù)至少 7 d；如患者蘇醒且能進食，可停止青蒿琥酯注射，改服復(fù)方青蒿素一個療程繼續(xù)治療，如仍有瘧原蟲，可延長療程至瘧原蟲消失。 如無青蒿琥酯注射劑，可采用蒿甲醚注射劑肌內(nèi)注射。 成人首劑160 mg，以后 1 次/d，80 mg/次；或首劑 3.2 mg/kg，以后 1.6 mg/kg；連續(xù)至少7 d；如患者蘇醒且能進食，可停止蒿甲醚注射，改服復(fù)方青蒿素一個療程繼續(xù)治療，必要時延長療程至瘧原蟲消失。 需注意蒿甲醚比水溶性青蒿琥酯吸收更慢，更不穩(wěn)定，尤其是休克患者使用。 也可采用磷酸咯萘啶靜脈滴注。 成人1 次/d，160 mg/次，連續(xù) 3 d。

（2）對癥治療 （a）高熱的治療：高熱是瘧疾最常見的臨床癥狀，可采用物理降溫，盡可能使體溫降至38℃以下。對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥可加快退熱速度，對超高熱患者可酌情應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。 （b）腦水腫、抽搐的治療：如患者處于昏迷狀態(tài)，多有腦水腫的存在，可用脫水劑，如呋塞米（速尿）、甘露醇等。 使用膠體液擴容、改善微循環(huán)，增加血容量降低血液黏度。 對抽搐患者可用鎮(zhèn)靜劑，肌肉注射或靜脈注射地西泮，頻繁抽搐者，采用氯丙嗪聯(lián)合異丙嗪肌肉注射，必要時也可應(yīng)用亞冬眠療法。 但不推薦使用苯巴比妥預(yù)防抽搐。（c）低氧血癥或呼吸窘迫的治療：按呼吸衰竭治療原則采取適當(dāng)?shù)难醑煷胧┗蚝粑δ苤С帧?（d）酸中毒的治療：原蟲密度較高的患者較易出現(xiàn)酸中毒，腦型瘧的酸中毒會更加嚴(yán)重。常規(guī)先給予5%NaHCO3注射液125 mL， 以后根據(jù)檢驗結(jié)果加以調(diào)整。 隨著抗瘧藥發(fā)揮作用，原蟲被清除，酸中毒會得到改善[31]。 （e）肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害的治療：肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害是重癥惡性瘧最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可選用甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸等護肝治療，適當(dāng)擴容、利尿，必要時血液凈化治療。（f）低血糖的治療：瘧疾患者需監(jiān)測血糖水平，及時發(fā)現(xiàn)低血糖，低血糖時可用葡萄糖溶液快速補充，維持血糖在正常高限以上。 （g）貧血的治療：兒童血紅細胞壓積<15%，成人<20%時可輸全血或濃縮紅細胞。（h）血小板減少癥的治療：血小板＜50×109/L 時，必要時可輸注血小板，或應(yīng)用重組人血小板生成素或TPO 受體激動劑 （如阿伐曲泊帕）治療。 （i）伴隨細菌感染的治療：重癥瘧疾可出現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原增高，此時不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用抗菌藥物，但臨床要注意監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)繼發(fā)的細菌感染，必要時經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物[32]。

（3）其他治療 （a）腎上腺糖皮質(zhì)激素治療：對抑制炎癥、改善腦水腫、減少血液有形成分破壞、減輕中毒癥狀有較好作用?？勺们槎唐趹?yīng)用中等劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素。（b）血液凈化治療：急性腎功能衰竭、高鉀血癥、代謝性酸中毒、高乳酸血癥及進展迅速有高細胞因子炎癥反應(yīng)綜合征等表現(xiàn)時需盡快進行血液凈化治療，把握好血液凈化治療干預(yù)的時機對預(yù)后產(chǎn)生較大影響[33]。 血液凈化治療有助于減輕高原蟲血癥、抗瘧治療后的微循環(huán)障礙，對肝、腎功能障礙等具有積極作用。 血液凈化治療模式首選血液濾過透析，但不限于此，必要時可以根據(jù)患者內(nèi)環(huán)境狀況，肝腎功能情況，微循環(huán)情況選擇血漿置換、血液濾過、血液透析單獨或聯(lián)合應(yīng)用。 持續(xù)或間歇治療1 周左右。 血液凈化治療應(yīng)選擇在抗瘧藥物，特別是青蒿素類藥物給藥2 h 后應(yīng)用；對于需要持續(xù)血液凈化治療的患者，可酌情增加青蒿素類藥物給藥劑量。

九、護理

采取蟲媒隔離措施，病室應(yīng)防蚊滅蚊；做好瘧疾發(fā)作期休息、飲食及發(fā)熱等對癥護理的同時，嚴(yán)密觀察病情變化，及時發(fā)現(xiàn)危急狀況，積極預(yù)防和處理并發(fā)癥的發(fā)生；血標(biāo)本隨時可采，但惡性瘧在發(fā)熱期或退熱后數(shù)小時內(nèi)進行可提高陽性率。 遵醫(yī)囑安全、有效、合理、規(guī)范使用抗瘧藥物，并觀察藥物的療效及不良反應(yīng)。 配置青蒿琥酯靜脈注射時，需先將5%碳酸氫鈉注射液2 mL 注入青蒿琥酯粉劑中，反復(fù)振蕩 2～3 min，待完全溶解后，再注入8 mL5%葡萄糖溶液或0.9%生理鹽水溶解，混勻后靜脈緩慢推注，推注速度3～4 min。 青蒿琥酯注射液應(yīng)即配即用，配制后的溶液如發(fā)生混濁，則不能使用。 蒿甲醚注射液需要深部肌肉注射給藥，必要時需局部熱敷。 關(guān)注患者的心理問題，并給予相應(yīng)的心理指導(dǎo)和支持也很重要。

十、預(yù)后

非重癥瘧疾或無嚴(yán)重并發(fā)癥者，只要及時治療，預(yù)后良好，無后遺癥。 但重癥瘧疾病死率較高，原蟲密度越高，救治時間越晚，預(yù)后越差。

十一、預(yù)防

1.赴瘧疾流行區(qū)前

應(yīng)了解目的地的瘧疾流行狀況，做好個人防護準(zhǔn)備。

2.在瘧疾流行區(qū)期間

（1）防蚊措施 提倡使用蚊帳、紗門、紗窗、蚊蟲趨避劑、穿長衣長袖等個人防蚊措施，長期居住者推薦采用長效殺蟲劑處理蚊帳以及殺蟲劑室內(nèi)滯留噴灑等，并加強居住地的環(huán)境治理，減少蚊蟲孳生。

（2）預(yù)防用藥 磷酸哌喹每次服 600 mg，每月1 次，睡前服（連續(xù)服用不超過3 個月）。

3.回到國內(nèi)后

回國后，如出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、出汗等不適癥狀，應(yīng)及時就醫(yī)，入境和就醫(yī)時應(yīng)主動告知旅行史，并按醫(yī)囑全程、足量服用抗瘧藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

撰寫組

組長：李蘭娟

副組長：張文宏、黃建榮、高琪

學(xué)術(shù)秘書：王新宇、俞亮

參與成員（排序不分先后）

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院：李蘭娟、黃建榮、連江山、俞亮、王曉燕、朱彪、徐凱進；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院：張文宏、王新宇；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院：張福杰；WHO 消除瘧疾研究與培訓(xùn)合作中心/江蘇省寄生蟲病防治研究所：高琪；中國疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病預(yù)防控制所（國家熱帶病研究中心）：曹建平、夏志貴；浙江省疾病預(yù)防控制中心：姚立農(nóng)、阮衛(wèi)；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院：沙新平、侯周華；云南省第一人民醫(yī)院：耿嘉蔚、肖安；浙江樹人大學(xué)樹蘭國際醫(yī)學(xué)院附屬樹蘭（杭州）醫(yī)院：高海女；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院：張繚云；蘭州大學(xué)第一醫(yī)院：張立婷；南京市第二醫(yī)院：鄭以山；河南省傳染病醫(yī)院：楊躍杰；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院：鄒洋；華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院：鄭昕；福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：朱月永；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：盧明芹；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院： 李用國； 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院：寧琴，韓梅芳；上海市公共衛(wèi)生臨床中心：黃琴；深圳市第三人民醫(yī)院：盧洪洲；空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院：黃長形；廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院：廖柏明；中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院：李磊；南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院：鄔小萍；中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院：林炳亮；海南省人民醫(yī)院：林鋒；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院：謝青；新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院：魯曉擘；昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院：范晶華；浙江湖州市中心醫(yī)院：王偉洪；海南醫(yī)學(xué)院：夏乾峰