黃酮化合物脫水閉環(huán)反應(yīng)的研究進(jìn)展

胡水，李厚金，賴瑢，朱可佳，彭敏，李蓮云

中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院，廣州 510275

黃酮化合物是一類重要的天然有機(jī)化合物，具有C6-C3-C6基本母體結(jié)構(gòu)(圖1)，根據(jù)中間三碳的氧化程度，可將黃酮類化合物分為黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、花色素類和雙黃酮類等。黃酮類化合物廣泛存在于水果、蔬菜、谷物、樹皮、根、莖、花、茶和葡萄酒中，目前已發(fā)現(xiàn)的天然黃酮類化合物超過1萬個(gè)。自然界中的黃酮類化合物對(duì)植物自身起到重要作用：是植物果實(shí)、花朵和種子的顏色、香氣、味道成分；它吸引傳粉者，有助于植物種子的傳播，幫助種子或者孢子萌芽，以及幼苗生長和發(fā)育；保護(hù)植物免受生物和非生物的傷害、脅迫，它具有獨(dú)特的紫外線過濾功能，是信號(hào)分子、化感分子、解毒劑和抗菌素；具有抗凍、抗旱作用，并在植物對(duì)高溫環(huán)境的適應(yīng)中發(fā)揮功能作用。研究還表明黃酮類化合物具有廣泛的藥理活性，如：對(duì)心血管系統(tǒng)的作用、抗肝臟毒作用、抗炎作用、雌性激素樣作用、抗菌、抗病毒作用、抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、降低膽固醇、提高人體免疫力、抗突變、抗過敏，調(diào)節(jié)生物酶的活性等。多種黃酮化合物已作為臨床藥物使用，例如具有保肝護(hù)肝作用的水飛薊素[1]，抗腫瘤、抗氧化與治療骨質(zhì)疏松的大豆異黃酮[2]，可降血糖、降血脂、調(diào)控腸道菌群的兒茶素[3]，還有甘草中的甘草素，槐花米中的蘆丁，銀杏葉中的銀杏素等。

圖1 黃酮母核結(jié)構(gòu)2-苯基苯并吡喃酮的結(jié)構(gòu)式

鑒于黃酮化合物的重要性，它的化學(xué)合成研究受到格外重視。目前，黃酮化合物的化學(xué)合成工藝主要有兩種，一種是Baker-Venkataraman法重排生成β-丙二酮，之后脫水閉環(huán)得到(圖2)[4,5]，另一種是查爾酮合成法(圖3)[6]。目前，Baker-Venkataraman重排法仍然是廣泛采用的黃酮合成方法，也被應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)之中[7]，但是強(qiáng)酸催化閉環(huán)的過程中產(chǎn)生大量的廢酸，對(duì)環(huán)境造成污染，并且強(qiáng)酸會(huì)對(duì)設(shè)備造成腐蝕且后續(xù)處理繁瑣。脫水閉環(huán)反應(yīng)是黃酮合成中最關(guān)鍵的步驟，它決定了反應(yīng)的速率、產(chǎn)率，以及應(yīng)用推廣前景。近年來，研究者們對(duì)脫水閉環(huán)的反應(yīng)條件進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)，期望得到一條綠色、經(jīng)濟(jì)、高產(chǎn)率的合成路線。本文主要綜述了以1-鄰-羥基苯基-3-苯基-1,3-丙二酮為原料，通過不同反應(yīng)條件，合成黃酮母核結(jié)構(gòu)2-苯基苯并吡喃酮的研究進(jìn)展。

圖2 Baker-Venkataraman重排法

圖3 查爾酮合成法

1 均相催化體系

1.1 金屬化合物

1992年，Nishinaga等[8]使用席夫堿鈷配合物(CoIII(salpr)OH)作為催化劑，CF3CH2OH作為溶劑，60 °C反應(yīng)5 h，轉(zhuǎn)化率為86%，選擇性可達(dá)100%。反應(yīng)過程中，溶劑同時(shí)提供質(zhì)子，與CoIII(salpr)OH生成CoIII(salpr)(OCH2CF3)中間體，而電離形成的CF3CH2O?會(huì)最終結(jié)合β-丙二酮中羥基的質(zhì)子，形成的陰離子完成分子內(nèi)閉環(huán)過程生成目標(biāo)產(chǎn)物(圖4)。自此之后，金屬化合物在黃酮閉環(huán)實(shí)驗(yàn)中的催化作用被逐步開發(fā)。Jin等[9]使用三氟甲磺酸鎵(Ga(OTf)3)作為催化劑，CH3NO2作為溶劑，80 °C反應(yīng)2 h，可以得到96%的產(chǎn)率，他們同時(shí)還對(duì)比了其他三氟甲磺酸金屬鹽的催化作用，產(chǎn)率均低于90%。Cai等[10]使用三氟甲磺酸銀(AgOTf)作為催化劑，THF作為溶劑，在Ar氛圍下，100 °C反應(yīng)7 h，可以得到96%的產(chǎn)率，并且在不添加催化劑的情況下做了空白對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率僅為11%。這一系列實(shí)驗(yàn)表明了AgOTf作為催化劑可以大大促進(jìn)反應(yīng)。Lee等[11]使用InCl3作為催化劑，甲苯作為溶劑，回流反應(yīng)12 h，可以得到91%的黃酮產(chǎn)率，并且根據(jù)反應(yīng)歷程推測(cè)了反應(yīng)機(jī)理。β-丙二酮在催化劑的誘導(dǎo)作用下，主要以烯醇式的形式存在，酚羥基進(jìn)攻雙鍵，發(fā)生分子內(nèi)加成反應(yīng)形成環(huán)狀中間體，環(huán)狀中間體發(fā)生質(zhì)子遷移并脫去一分子水生成黃酮化合物(圖5)。

圖4 CoIII(salpr)OH催化反應(yīng)機(jī)理

圖5 InCl3催化反應(yīng)機(jī)理

相比以上使用的貴金屬鹽，使用價(jià)格低廉的過渡金屬鹽也能獲得不錯(cuò)的反應(yīng)產(chǎn)率。Zubaidha等[12]使用FeCl3作為催化劑，溶于CH2Cl2，室溫?cái)嚢?.5 h，即可達(dá)到95%的產(chǎn)率。Kabalka等[13]以CuCl2為催化劑，乙醇為溶劑，80 °C下微波加熱5 min，收率可達(dá)到98%。盡管金屬催化劑具有較好的催化活性，但若使用貴金屬，資源有限、價(jià)格昂貴，在工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用中受到限制；其他金屬化合物價(jià)格相對(duì)較低，但由于是均相催化體系，較難分離，該類催化體系在實(shí)際合成操作中的應(yīng)用效果也并非十分理想。

1.2 離子液體

近年來，離子液體由于具有溶解能力強(qiáng)、綠色無污染、易于循環(huán)等優(yōu)點(diǎn)，在有機(jī)化學(xué)合成中已得到廣泛應(yīng)用。Bhosale等[14]使用離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([BMIM]BF4)，在100 °C反應(yīng)1 h，無需額外的催化劑，可得到93%的產(chǎn)率，且使用后的離子液體在回收后多次循環(huán)使用，并沒有發(fā)現(xiàn)其催化活性降低。1986年，由Gedye等[15]首次在有機(jī)合成方面引入微波加熱，該方法極大地縮短了有機(jī)合成的時(shí)間，提升了實(shí)驗(yàn)效率，因此得到了一大批合成化學(xué)家的青睞。鑒于此，2006年，Sarda等[16]使用[EtNH3]NO2，微波加熱50 s，獲得了81%的黃酮產(chǎn)率。雖然離子液體的使用可以實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)且產(chǎn)率較高，但是離子液體相比傳統(tǒng)溶劑價(jià)格昂貴，是限制其大規(guī)模應(yīng)用發(fā)展的重要原因。

1.3 其他

Stanek等[17]以N-三氟磷酰胺為催化劑，甲醇為溶劑，40 °C反應(yīng)16 h，產(chǎn)率可達(dá)到85%，該反應(yīng)相比強(qiáng)酸催化體系，反應(yīng)條件更為溫和，但是反應(yīng)時(shí)間較長，不利于大規(guī)模應(yīng)用。Su等[18]首次引入Vilsmeier-Haack反應(yīng)，使用1,2-二氯乙烷作為溶劑，在雙(三氯甲基)碳酸酯和N,N-二甲基甲酰胺的作用下，經(jīng)過2 h，反應(yīng)的產(chǎn)率可達(dá)到94%，該反應(yīng)最初應(yīng)用于芳香族化合物的甲?；?，現(xiàn)在又發(fā)現(xiàn)其在脫水閉環(huán)反應(yīng)中的應(yīng)用，這也為拓寬催化劑的應(yīng)用領(lǐng)域提供了思路。

2 非均相催化體系

2.1 金屬化合物

Varma[19]將反應(yīng)物吸附于蒙脫土K-10，微波加熱1 min即可得到75%的產(chǎn)率。Unde等[20]使用ZnO作為催化劑，100 °C下微波加熱15 min，產(chǎn)率為88%，而使用傳統(tǒng)加熱方式時(shí)，即使加熱時(shí)間延長一倍，產(chǎn)率仍僅為80%。與均相系統(tǒng)相比，非均相體系減少了溶劑的使用，可以降低成本，節(jié)約資源，同時(shí)便于產(chǎn)物的分離，但是由于固相之間反應(yīng)原料的有效接觸減少，整體產(chǎn)率偏低，經(jīng)濟(jì)效益降低。

2.2 固相負(fù)載催化劑

近年來，由于操作方便、反應(yīng)速率高、選擇性高、反應(yīng)過程簡單、催化劑可回收性好等優(yōu)勢(shì)，固相負(fù)載催化劑在有機(jī)合成中有重要應(yīng)用。Bennardi等[21]以介孔TiO2作為載體，負(fù)載CF3SO3H后作為催化劑，以甲苯為溶劑，回流反應(yīng)6 h，得到86%的產(chǎn)率。催化劑在經(jīng)過氯仿回流再生后，活性基本維持不變，有良好的循環(huán)使用性。后來Bennardi等[22]又以相同的方法，將載體更換為活性炭后，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到92%。

硅膠浸漬具有成本低、制備方便、催化劑循環(huán)使用性優(yōu)異等優(yōu)點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。Vimal等[23]以SiO2-PCl5作為催化劑，并添加少量水，110-115 °C加熱保持75-80 min，產(chǎn)率可以達(dá)到96%。反應(yīng)過程中，PCl5水解生成H3PO4和HCl，所以該反應(yīng)體系仍屬于強(qiáng)酸催化。Kucukislamoglu等[24]以硅膠負(fù)載NaHSO4作為固相催化劑，甲苯作為溶劑，加熱回流1 h，可以得到95%的產(chǎn)率，由于反應(yīng)是非均相進(jìn)行，所以催化劑只需經(jīng)過洗滌烘干即可回收使用，經(jīng)過4次循環(huán)使用，產(chǎn)率仍可達(dá)到93%。

載體種類繁多，微觀形貌與孔結(jié)構(gòu)可控，且活性穩(wěn)定，易回收、可重復(fù)利用，但是不同的載體制備方法差異較大，工藝復(fù)雜，所以在催化黃酮化合物合成的過程中，并沒有取得較快的發(fā)展。

2.3 固體酸

Thorat等[25]以檸檬酸、草酸、蘋果酸等多種天然固體酸作為催化劑，經(jīng)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，在蘋果酸的作用下，微波加熱5 min，即可達(dá)到96%的產(chǎn)率。該反應(yīng)體系不使用溶劑，且極大地縮短了反應(yīng)所用時(shí)間，同時(shí)，所用催化劑為環(huán)境友好的天然酸，無毒無害，符合綠色化學(xué)的發(fā)展理念。

雜多酸(heteropolyacid，HPA)作為一種固體酸，使用過程中可有效避免液體酸帶來的腐蝕問題，且易于從反應(yīng)后的體系中分離，近些年來在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用。Gharib等[26]使用Preyssler雜多酸H14[NaP5W30O110]作為催化劑，負(fù)載在SiO2上，以氯仿為溶劑，回流150 min后。產(chǎn)率94%，但當(dāng)移除催化劑載體后，無論溶劑是否存在，反應(yīng)30 min后，產(chǎn)率依然可達(dá)到96%。Bennardi等[27]使用Keggin雜多酸H3PMo12O40·nH2O，乙腈作為溶劑，加熱回流3 h，產(chǎn)率為87%，經(jīng)過兩次循環(huán)，產(chǎn)率仍可維持在86%。雜多酸結(jié)構(gòu)確定，熱穩(wěn)定性好，但是低溫條件下活性較低，且反應(yīng)過程中體系pH變化或雜質(zhì)的引入均可能導(dǎo)致雜多酸的失活。

除了使用固體酸外，一部分化合物也可以在反應(yīng)過程中提供質(zhì)子，所以也被作為催化劑使用。Perez等[28]使用KHSO4作為催化劑，120 °C條件下反應(yīng)2 h，產(chǎn)率可達(dá)98%。該方法避免了溶劑的使用，簡單易操作，且催化劑易于分離和回收，是一個(gè)綠色高效的化學(xué)反應(yīng)過程。Zhu等[29]使用球磨技術(shù)，添加20% (摩爾分?jǐn)?shù)) KHSO4作為催化劑，1290 r?min?1的轉(zhuǎn)速高速球磨5 min，可以得到94%的收率，且KHSO4可以通過干燥回收，經(jīng)過3次催化劑循環(huán)使用，產(chǎn)率仍可達(dá)到88%。Sharma等[30]將P2O5與反應(yīng)物共混，利用研磨技術(shù)，10 min后即可得到80%的產(chǎn)率，也是一種高效節(jié)能的方式。

2.4 其他

Hoshino和Takeno[31]在反應(yīng)中使用陽離子交換膜Amberlyst 15作為催化劑，將反應(yīng)體系在異丙醇中加熱回流4 h，得到90%的產(chǎn)率，該體系通過過濾即可完成產(chǎn)物回收與催化劑的循環(huán)利用，節(jié)省了后處理的步驟。Thorat等[32]將催化劑更換為NH4OAc，114 °C下微波加熱5 min，產(chǎn)率為92%，而使用傳統(tǒng)加熱方式，加熱時(shí)間延長一倍，產(chǎn)率僅為90%。

3 結(jié)語

傳統(tǒng)的β-丙二酮酸化脫水閉環(huán)生產(chǎn)黃酮具有高污染、低產(chǎn)率等缺點(diǎn)，新方法與新技術(shù)在黃酮化合物合成方面的應(yīng)用將是發(fā)展趨勢(shì)，天然固體酸與其他催化劑相比更滿足經(jīng)濟(jì)、綠色、循環(huán)、低碳的要求，將會(huì)是今后發(fā)展的重點(diǎn)。隨著有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)更高選擇性與更高產(chǎn)率的合成方法，而生物技術(shù)的引進(jìn)，也將拓寬其合成的方法。生物法合成主要是通過動(dòng)植物或微生物的代謝，將簡單物質(zhì)轉(zhuǎn)化成目標(biāo)物的方法，目前生物合成黃酮類化合物的代謝途徑逐漸清晰，外界因素與基因影響的研究也逐步深入，規(guī)?；a(chǎn)指日可待。隨著合成手段與技術(shù)的提升，未來黃酮化合物必將具有更廣闊的應(yīng)用前景。