DRD2、COMT多態(tài)性在抗精神病藥致巨泌乳素血癥中的意義

王振華 金海英 費(fèi)小聰 雷禮磊 趙徐東 李建華 陳海支

精神分裂癥是一種病程遷延的慢性疾病，藥物治療是精神分裂癥治療的首要選擇[1]，然而抗精神病藥治療效果存在較大的異質(zhì)性，相同劑量的同一藥物作用在不同精神分裂癥患者身上會(huì)產(chǎn)生不同的療效和不良反應(yīng)，這給臨床治療中藥物的選擇和對(duì)不良反應(yīng)的規(guī)避帶來(lái)一定的困難。高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）是抗精神病藥物治療中常見(jiàn)的藥物副反應(yīng)之一，有研究顯示，在精神分裂癥患者中，因抗精神病藥物誘導(dǎo)的HPRL 發(fā)生率高達(dá)70%[2]。下丘腦多巴胺激動(dòng)垂體促乳細(xì)胞膜上的D2受體，抑制泌乳素基因轉(zhuǎn)錄、合成和釋放[3]。D2受體在抗精神病藥治療中起著關(guān)鍵作用，抗精神病藥通過(guò)阻斷中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺系統(tǒng)D2受體治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，同時(shí)也能阻斷中腦-結(jié)節(jié)漏斗多巴胺通路的D2受體導(dǎo)致血清中泌乳素水平的升高[4,5]。然而，血清泌乳素水平與臨床癥狀并不完全符合，有時(shí)泌乳素水平很高但并沒(méi)有閉經(jīng)、泌乳等表現(xiàn)，有時(shí)泌乳素稍有升高即出現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)、不孕等現(xiàn)象，這可能是由于巨泌乳素所導(dǎo)致的[6～8]，其為泌乳素三種分子成分中的一種。多數(shù)既往研究結(jié)果將不具有高泌乳素水平相應(yīng)臨床表現(xiàn)稱為巨泌乳素血癥（macroprolactinemia，MPRL），并指出巨泌乳素是導(dǎo)致HPRL 錯(cuò)誤診斷的主要原因之一。在基線范圍內(nèi)的催乳素濃度下，MPRL 患病率約為3.7%，但這一比例在HPRL 患者中有所上升[9～11]，建議對(duì)于一些抗精神病藥物誘導(dǎo)的HPRL 患者，當(dāng)泌乳素濃度＞3 000 mlU/L 時(shí)，有必要進(jìn)行MPRL 的篩查[2,11]。本次前期的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)利培酮或氨磺必利治療2 周后，有75.09%的患者達(dá)到HPRL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中43%的患者符合MPRL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

目前已有研究結(jié)果顯示DRD2 Taq1A、COMT Val158Met 與泌乳素水平存在一定的相關(guān)性[13]。本次研究擬探討DRD2、COMT 基因多態(tài)性與HPRL、MPRL 之間有無(wú)明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系，篩選出易感真性HPRL 的人群，對(duì)這類患者避免首選容易升高泌乳素的相關(guān)藥物，同時(shí)有效識(shí)別MPRL 患者，以便對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年4 月至2021 年4 月湖州市第三人民醫(yī)院住院的精神分裂癥患者133 例，其中男性39 例、女性94 例；年齡18～44 歲，平均年齡（32.84±6.84）歲。所有入組的患者均符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5 版中有關(guān)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前女性患者要求其以往的月經(jīng)周期必須規(guī)律；年齡18～45 歲；入院前血清泌乳素水平均在正常范圍。并剔除：同時(shí)合并有腦器質(zhì)性疾病所致精神障礙，或者情感性精神障礙等其他精神疾病的患者；患有嚴(yán)重軀體疾病、可能干擾評(píng)估的疾病或研究者認(rèn)為不適合參與本研究的患者；有明確的肥胖（體重指數(shù)≥28 kg/m2）、飲食障礙、血糖控制不穩(wěn)定的糖尿病患者，血壓控制不穩(wěn)定的高血壓患者；嚴(yán)重心臟病史或心臟手術(shù)史的患者；在既往1 年內(nèi)有明確的藥物濫用或藥物依賴的患者；妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)過(guò)湖州市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，并且患者或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 入院后所有患者均接受利培酮4～6 mg/d 單藥治療，2 周內(nèi)逐漸加至有效治療劑量，不使用其他影響內(nèi)分泌的藥物治療，總的治療觀察時(shí)間為4 周。若患者服藥期間出現(xiàn)明顯的錐體外系副反應(yīng)，可適當(dāng)給予抗膽堿能藥物。

1.2.2 DRD2 Taq1A、COMT Val158Met 基因多態(tài)性測(cè)定 治療前采集外周靜脈血，于-80 ℃冰箱冷凍保存，使用DNA 提取試劑盒按標(biāo)準(zhǔn)步驟提取DNA，于-20 ℃條件下儲(chǔ)存?zhèn)溆?，使用RFLP-PCR 的方法分析DRD2 Taq1A、COMT Val158Met基因多態(tài)性。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè) 于治療第4 周末抽取清晨空腹血樣標(biāo)本，并離心分離出血清進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括：總泌乳素（total prolactin，T-PRL）、巨泌乳素、C 肽、雌二醇、膽固醇、低密度脂蛋白、胰島素、皮質(zhì)醇、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，TT3）、四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，TT4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free tetraiodothyronine FT4）。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) HPRL：T-PRL 女＞29.2 ng/ml，男＞17.7 ng/ml；MPRL：巨泌乳素濃度/T-PRL≥30%[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其中計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。兩組研究對(duì)象基因型分布進(jìn)行Freeman-Halton 檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥患者T-PRL、巨泌乳素水平 治療前，133 例患者T-PRL 水平為（15.41±6.74）ng/ml，巨泌乳素水平為（1.51±0.68）ng/ml。治療4 周后，患者T-PRL水平為（99.09±24.28）ng/ml，巨泌乳素水平為（32.60±7.83）ng/ml。根據(jù)治療后血清T-PRL、巨泌乳素檢測(cè)結(jié)果，將患者分為HPRL 組76 例和MPRL組57 例。

2.2 兩組患者人口學(xué)資料數(shù)據(jù)比較見(jiàn)表1

由表1 可見(jiàn)，兩組患者性別、文化程度、年齡以及病程的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=0.81、0.43，t分別=0.38、0.20，P均＞0.05）。

2.3 兩組患者COMT、DRD2基因多態(tài)性比較見(jiàn)表2

表2 兩組患者COMT、DRD2基因多態(tài)性比較

由表2 可見(jiàn)，兩組COMT 基因AA、GA、GG 三種基因型頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.54，P＞0.05）；兩組DRD2 基因AA、GA、GG 三種基因型頻率比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.94，P＞0.05）。

2.4 兩組患者治療前后各生化指標(biāo)比較見(jiàn)表3

表3 兩組患者治療前后各生化指標(biāo)比較

由表3 可見(jiàn)，兩組患者治療前各項(xiàng)生化指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=2.46、-0.16、0.88、0.77、-0.03、0.30、0.75、0.91、1.32、0.51，P均＞0.05）。治療4 周后，HPRL 組患者的C 肽、雌二醇、膽固醇、胰島素、TT3、FT3 與MPRL 組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=-2.16、-3.89、-2.54、-3.93、2.31、2.05，P均＜0.05）。兩組低密度脂蛋白、皮質(zhì)醇、TT4 以及FT4 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=0.77、0.30、0.09、0.51，P均＞0.05）。

3 討論

精神分裂癥患者治療過(guò)程中泌乳素水平升高現(xiàn)象十分常見(jiàn)，降泌乳素的手段也有多種，包括藥物干預(yù)以及部分物理治療手段。有研究指出，當(dāng)T-PRL 為＞1 000 mIU/L 時(shí)，MPRL 的發(fā)生率為5.4%[11]，且近年來(lái)已有研究顯示利培酮所致MPRL可能不會(huì)導(dǎo)致患者月經(jīng)延遲[14]，這說(shuō)明臨床上對(duì)于MPRL 的正確識(shí)別有利于指導(dǎo)HPRL 的治療。既往有研究發(fā)現(xiàn)，血液中泌乳素有3 種存在形式，分別為相對(duì)分子質(zhì)量約23的單體小分子泌乳素、40～60的大分子泌乳素以及100 以上的巨泌乳素分子[15]。進(jìn)一步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)小分子泌乳素及大分子泌乳素均具有生物活性，而MPRL 是自身聚合并與免疫球蛋白結(jié)合的大分子，不能透過(guò)毛細(xì)血管壁，沒(méi)有實(shí)際生物學(xué)活性，不會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀，但其半衰期較長(zhǎng)且易在血流中積聚[16～18]。

泌乳素水平因個(gè)體不同而存在明顯的差異，基因多態(tài)性研究是在分子水平尋找導(dǎo)致這種個(gè)體化差異的因素。目前DRD2 Taq1A 是研究最多的多態(tài)性位點(diǎn)，包括兩個(gè)等位基因：A1 和A2。有許多研究表明A1 等位基因與抗多巴胺藥物引起的泌乳素水平增高存在相關(guān)性[13]，A1 等位基因的存在可以通過(guò)降低D2受體的密度、減少受體結(jié)合來(lái)降低多巴胺的生物學(xué)效應(yīng)[19]。在一項(xiàng)健康志愿者服用非典型抗精神病藥的研究中，結(jié)果表明DRD2 Taq1A 多態(tài)性可以影響利培酮、奧氮平治療引起的泌乳素分泌，A1+基因型的患者泌乳素水平的升高較A2/A2基因型患者更明顯[20]。有一項(xiàng)日本的meta 分析顯示DRD2 Taq1A 基因型可能會(huì)影響抗精神病藥治療精神分裂癥患者導(dǎo)致的泌乳素水平的變化[21]。COMT 是一種兒茶酚胺的降解酶，可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)突觸中多巴胺的穩(wěn)態(tài)平衡，在精神分裂癥的發(fā)展和治療中起著重要的作用[22]。一項(xiàng)關(guān)于多囊卵巢綜合征的研究表明，COMT 基因多態(tài)性位點(diǎn)rs4680 可能與泌乳素水平升高有關(guān)[23]。Chen 等[24]研究表明，氨磺必利治療精神分裂癥患者后泌乳素水平的升高與COMTrs4680 位點(diǎn)多態(tài)性有關(guān)，攜帶突變等位基因A 的患者泌乳素水平的增高較G/G基因型攜帶者的更顯著。

雖然既往關(guān)于DRD2、COMT 基因多態(tài)性與泌乳素分泌的相關(guān)研究有很多具有重大意義的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，但是本次研究針對(duì)DRD2 Taq1A 和COMT Val158Met 的多態(tài)性研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其在泌乳素和巨泌乳素分泌中存在著顯著性差異，這提示二者之間分子水平的研究仍需更加深入研究。

盡管如此，本次研究針對(duì)真性HPRL以及MPRL患者的其它生化指標(biāo)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在雌二醇、膽固醇、TT3 以及FT3 存在著明顯差異。既往也有研究顯示MPRL 的存在增加了心臟代謝危險(xiǎn)因素的循環(huán)水平，以及他汀類藥物和貝特類藥物的降脂和多效性受損，且過(guò)量的巨泌乳素可減弱左旋甲狀腺素對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸活性和甲狀腺自身免疫的影響[25]。另有研究顯示，與單體催乳素升高的女性性功能的多維損害相反，MPRL似乎只會(huì)干擾性欲[26]。除此之外，本次研究還發(fā)現(xiàn)兩組在C 肽、胰島素水平上的差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也間接提示血糖代謝能力可能對(duì)真假HPRL的識(shí)別有一定的意義。

綜上所述，雌二醇、膽固醇、C 肽、胰島素、TT3、FT3 等指標(biāo)的日常監(jiān)測(cè)對(duì)HPRL 及MPRL 兩種患者的鑒別有一定的提示意義，但DRD2 Taq1A 和COMT Val158Met 基因多態(tài)性可能還無(wú)法有效預(yù)測(cè)HPRL，這也將是以后的研究方向，爭(zhēng)取通過(guò)日常的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及個(gè)體化人口學(xué)資料建立有效識(shí)別甚至早期預(yù)測(cè)真性HPRL的模型。