完全性雄激素不敏感綜合征4例分析*

張文蕾，鄭劍蘭**，李玉萍，汪昌玉，劉士璇，田迪雅，陳麗旋，劉昌華，楊文圣

[廈門大學附屬成功醫(yī)院(陸軍第七十三集團軍醫(yī)院) a.婦產(chǎn)科;b.超聲科;c.磁共振科;d.病理科，廈門 361003]

雄激素不敏感綜合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)是一種X連鎖隱性遺傳疾病，是一組具有不同程度雄激素抵抗的代謝綜合征，是46XY發(fā)育障礙或男性的性發(fā)育差異(disorder of sexual development，DSD)。由于雄激素受體(androgen receptor，AR)缺陷(基因異常)，導致性別分化異常，主要表現(xiàn)為女性染色體核型為46XY，伴原發(fā)性閉經(jīng)，子宮陰道發(fā)育不良。AIS根據(jù)女性化表現(xiàn)程度不同可分為完全性AIS(complete androgen insensitivity syndrome,CAIS)、部分性AIS(partial androgen insensitivity syndrome，PAIS)、輕度AIS(mild androgen insensitivity syndrome，MAIS)[1]?，F(xiàn)復習相關(guān)文獻，并將2012至2021年廈門大學附屬成功醫(yī)院收治的4例完全性AIS患者報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1，患者，15歲，社會性別女性，因無月經(jīng)初潮于2021年7月19日在當?shù)蒯t(yī)院就診，彩超診斷為先天性無子宮。次日就診于我院，查身高170cm，體重44kg，BMI 15.2kg/m2，生命體征平穩(wěn)，女性外貌和體態(tài)，智力發(fā)育正常，無胡須及喉結(jié)，雙側(cè)乳房發(fā)育良好，乳頭小，乳暈顏色淺，無腋毛生長，腹部平坦，無明顯體毛；左側(cè)腹股溝處可觸及一約3cm×2cm大包塊，活動性可，右側(cè)腹股溝未捫及異常；外陰陰毛稀疏，呈三角型分布，大陰唇發(fā)育欠佳，陰蒂正常，小陰唇發(fā)育尚可，可見尿道口、陰道口及處女膜緣，棉簽探陰道盲端深約4cm，腹部直腸雙合診未捫及子宮。生殖激素：睪酮7.8ng/mL，黃體生成素36.76mIU/mL,卵泡刺激素6.56mIU/mL，雌二醇51pg/mL，染色體核型分析為46XY。彩超(圖1A)：盆腔無明顯子宮及卵巢回聲；雙側(cè)腹股溝區(qū)各可探及一稍低回聲區(qū)，分別約4.64cm×1.88cm(右側(cè))、3.08cm×1.07cm(左側(cè))，邊界尚清晰，形態(tài)尚規(guī)則，似與腹腔相通，CDFI可見血流信號。MRI(圖1B)：雙側(cè)腹股溝區(qū)見囊實性異常信號影，呈不均勻長T1長T2異常信號影，邊界尚清，最大約26mm×29mm，中間部分呈“束腰”樣改變，子宮、卵巢未顯示?？紤]完全性AIS。追問病史，患者父母非近親結(jié)婚，父母染色體核型均正常，雙方家族中均無此病相關(guān)遺傳表現(xiàn)，但均未查染色體核型。患者母親孕期未曾服用激素類藥物。患者有一同父同母妹妹，目前年幼，尚無臨床表現(xiàn)，考慮到X連鎖傳播，鑒于同一家族內(nèi)可能復發(fā)完全性AIS，建議其妹妹行染色體核型檢查，后續(xù)追蹤治療。患者自幼以女性身份撫養(yǎng)，現(xiàn)未成年，其父母要求隱瞞病情，行性腺切除術(shù)，繼續(xù)保持女性社會性別。于2021年9月8日在全麻腹腔鏡下行雙側(cè)性腺切除術(shù)+腹股溝疝缺損修補術(shù)。術(shù)中見盆腹腔無粘連，子宮及雙側(cè)輸卵管均缺如，右側(cè)漏斗韌帶近右側(cè)圓韌帶處見一大小約3～4cm的實性包塊，邊界清，表面似附睪樣組織，與周圍組織無粘連，左側(cè)未見明顯包塊，雙側(cè)腹股溝管內(nèi)口無明顯缺損。手術(shù)步驟：牽拉右側(cè)性腺，超聲刀打開同側(cè)全層腹膜，自右側(cè)漏斗韌帶處電凝后切除；打開左側(cè)后腹膜，自左側(cè)漏斗韌帶處電凝、切斷精索血管，游離并打開左側(cè)腹股溝處腹膜，充分暴露后，見一性腺組織膨出，大小約3cm，表面光滑(圖2A、B)，同法切除左側(cè)性腺。術(shù)后病理(圖2C)：見發(fā)育不全的胎兒型曲細精管，周圍為嗜酸性的間質(zhì)細胞，被纖維組織包繞而形成小葉結(jié)構(gòu)，符合發(fā)育不成熟的睪丸組織，且在一側(cè)性腺附近可見一梭形細胞肌樣結(jié)節(jié)。免疫組化(圖2D)：雙側(cè)性腺均為發(fā)育不成熟的睪丸組織，符合完全性AIS；且在一側(cè)性腺附近所見梭形細胞肌樣結(jié)節(jié)為平滑肌瘤?；颊咝g(shù)后恢復好，復查血清雌二醇23pg/mL，睪酮0.41ng/mL，予戊酸雌二醇片(1mg口服,1次/d)激素替代治療，定期復查。見表1。

圖1 病例1術(shù)前經(jīng)腹彩超及術(shù)前MRI

圖2 病例1患者術(shù)中腹腔情況、術(shù)后大體標本及術(shù)后病理

1.2 病例2，患者，23歲，社會性別女性，因月經(jīng)未來潮，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腹股溝區(qū)腫物5年就診。2012年2月24日查體重35kg，生命體征平穩(wěn)，女性外貌及體態(tài)，智力發(fā)育正常，無胡須及喉結(jié)，雙側(cè)乳房發(fā)育欠佳，乳頭不明顯，右側(cè)乳房偏小，無腋毛生長；站立時左右腹股溝區(qū)分別可捫及一大小約3cm×4cm、1cm×2cm包塊，邊界清晰，表明光滑，無壓痛，平臥位手法復位可還納包塊，探及左右外環(huán)口大小約3cm×4cm、1cm×2cm，咳嗽時指間沖擊感明顯；外陰呈女性，已婚未產(chǎn)式，發(fā)育欠佳，外陰陰毛稀疏，陰道盲端深約5cm，未見宮頸，盆腔無壓痛，腹部陰道雙合診未捫及子宮。血生殖激素：睪酮6.76ng/mL，黃體生成素51.86mIU/mL，卵泡刺激素47mIU/mL，雌二醇21pg/mL，染色體核型分析為46XYqh-，22p+。彩超：盆腔內(nèi)見大小約1.7cm×2.6cm×1.6cm似前列腺組織，雙側(cè)腹股溝見大小分別為6.6cm×1.2cm×2.5cm(右側(cè))，7.3cm×1.2cm×1.9cm(左側(cè))的包塊，考慮睪丸及其附屬結(jié)構(gòu)，無子宮，考慮完全性AIS。追問病史，患者父母非近親結(jié)婚，2個姐姐及家族中均無此病遺傳相關(guān)表現(xiàn)史。于2012年5月10日在全麻腹腔鏡下行雙側(cè)腹股溝性腺切除術(shù)+雙側(cè)腹股溝疝缺損修補術(shù)。術(shù)后病理：見大量大小不等的生精小管結(jié)構(gòu)，但無精子細胞，間質(zhì)纖維組織增生，其間可見間質(zhì)細胞，符合睪丸組織?；颊咝g(shù)后恢復好，予戊酸雌二醇片(1mg口服,1次/d)激素代替治療，定期復查，血清雌二醇波動于4～149pg/mL，卵泡刺激素波動于99.35～109.14mIU/mL，黃體生成素波動于43.92～47.18mIU/mL，術(shù)后1年開始出現(xiàn)雙側(cè)乳腺輕度增生。見表1。

1.3 病例3，患者，19歲，社會性別女性，因原發(fā)性閉經(jīng)3年就診，2013年2月2日院外彩超：膀胱后方可見一條索狀低回聲帶，寬約0.4cm，無法分子宮頸及子宮體，左側(cè)卵巢大小1.6cm×1.4cm，內(nèi)無大于1cm的囊泡，右側(cè)卵巢未探及；生殖激素六項：睪酮5.46ng/mL，黃體生成素22.51mIU/mL，卵泡刺激素10.56mIU/mL，雌二醇20pg/mL，染色體核型分析為46XY。查體重61kg，女性外貌及體態(tài)，智力發(fā)育正常，無胡須及喉結(jié)，雙側(cè)乳房發(fā)育尚可，乳頭偏小，無腋毛生長，右側(cè)腹股溝區(qū)可觸及一直徑約4cm的質(zhì)軟包塊；外陰呈女性，未婚未產(chǎn)式，陰毛稀疏，陰道盲端深約4cm，腹部直腸雙合診未捫及子宮，考慮完全性AIS。追問病史，患者父母非近親結(jié)婚，雙方家族中均無此病相關(guān)遺傳表現(xiàn)。于2013年6月19日在全麻腹腔鏡下行雙側(cè)性腺切除術(shù)+右側(cè)腹股溝疝無張力修補術(shù)。術(shù)中快速病理：一個結(jié)節(jié)中見大量腺管樣結(jié)構(gòu)，似發(fā)育不良的曲細精管。術(shù)后病理：局灶區(qū)可見曲細精管結(jié)構(gòu)，符合睪丸曲細精管發(fā)育不全。患者術(shù)后恢復好，予戊酸雌二醇片(1mg口服1次/d)激素替代治療，定期復查，血清雌二醇波動于2～43pg/mL，術(shù)后1年彩超示雙側(cè)乳腺輕度增生，術(shù)后2年彩超示雙側(cè)乳腺增生，左側(cè)乳腺實性包塊，大小約7mm×3mm。見表1。

1.4 病例4，患者，13歲，社會性別女性，因腹痛就診，2017年10月16日院外彩超：盆腔未見明顯子宮聲像，雙側(cè)附件區(qū)未探及正常卵巢聲像，雙側(cè)腹股溝區(qū)可見一不均質(zhì)低回聲包塊，大小約3.7cm×0.7cm(右側(cè))，3.0cm×1.2cm(左側(cè))，右側(cè)腹股溝區(qū)可見一迂曲液性包塊，大小約1.3cm×0.5cm。血生殖激素六項：睪酮6.94ng/mL，黃體生成素30.38mIU/mL,卵泡刺激素26.83mIU/mL，雌二醇36pg/mL；抗繆勒管激素25ng/mL，染色體核型分析為46XY。體重46.51kg，女性外貌及體態(tài)，智力發(fā)育正常，無胡須及喉結(jié)，雙側(cè)乳房發(fā)育良好，乳頭小，無腋毛生長，外陰呈女性，幼稚，未婚未產(chǎn)式，無陰毛，陰道盲端深約1.5cm，腹部直腸雙合診未捫及子宮。MRI提示：子宮及雙側(cè)附件未顯示，平腰5椎水平腹膜后結(jié)節(jié)影，稍腫大淋巴結(jié)?未下降睪丸待排，盆腔兩側(cè)長條狀異常信號影，可疑未下降睪丸。考慮完全性AIS，追問病史，患者父母非近親結(jié)婚，雙方家族中均無此病相關(guān)遺傳表現(xiàn)史。于2018年7月26日在全麻腹腔鏡下行雙側(cè)性腺切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果見發(fā)育不全的生精小管樣結(jié)構(gòu)，周圍為嗜酸性的間質(zhì)細胞，疑似發(fā)育不成熟的睪丸組織?；颊咝g(shù)后恢復好，予戊酸雌二醇片(0.5～2mg口服1次/d)激素代替治療，定期復查，血清雌二醇波動于15～37pg/mL，術(shù)后半年彩超提示雙側(cè)乳腺增生。見表1。

表1 4例CAIS患者臨床特征和檢查結(jié)果

2 討 論

1953年Morris首次報道“睪丸女性化綜合征”[2]，現(xiàn)稱AIS。美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)的罕見疾病部門(Orphan Disease Development，ORD)將其及亞型歸類為“罕見疾病”[3]，完全性AIS是AIS最常見的表現(xiàn)形式[2]。丹麥的一項全國性研究，分析了1960年至今所有已知的46XY染色體組型女性，多為母系遺傳突變，僅30%為體細胞和基因新生突變，1960年出生男嬰中完全性AIS的發(fā)病率為1/99100，而近幾年的發(fā)病率上升為1/20400[4]，這可能與醫(yī)療水平發(fā)展、輔助生殖技術(shù)干預及環(huán)境污染等相關(guān)。

AIS是由雄激素受體編碼序列突變引起的，病因為人類基因組上定位于Xq11-12的AR基因突變損害雄激素活性。對家族性遺傳但表型不同的患者基因分析和DSD分子特征的研究進展表明[5]，AIS的發(fā)病機制是AR編碼基因中分子缺陷的表達，而不同的表型僅僅反映了AR序列的不同突變，該基因由編碼920個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)的8個外顯子組成[7]。AR結(jié)構(gòu)與功能異常是造成AIS的主要原因。國內(nèi)外已報道十幾種基因的突變型，這些突變具有明顯的異質(zhì)性，我國已開展了對AIS患者蛋白質(zhì)及基因水平的研究。在AIS患者中，細胞對雄激素不敏感，導致男性生殖系統(tǒng)發(fā)育不良，睪丸往往保留在腹股溝，或發(fā)育成大陰唇形成隱睪。因此，女性第二性特征發(fā)育將不再受到抑制[6]，從而影響了患者的社會性別。

完全性AIS通常表現(xiàn)為完全女性表型，具有女性心理、女性體態(tài)及女性外生殖器，如陰唇、陰蒂和盲端陰道，通常陰道深度小于正常女性，但缺乏女性的內(nèi)生殖器官。完全性AIS從嬰兒期到青春期有不同的表現(xiàn)形式，通常為青春期女性的原發(fā)性閉經(jīng)，或在接受腹股溝疝修補術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)睪丸，或出生時的外生殖器表型與產(chǎn)前胎兒DNA分析中的46XY染色體結(jié)果不符。影像學檢查陰道是盲端，無子宮，性腺存在于腹腔內(nèi)或腹股溝管內(nèi)。當發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)異常，盆腔超聲或磁共振可幫助診斷，最后才是分子生物學染色體核型分析46XY，確診有賴于雄激素受體數(shù)目和功能測定。本報道不足之處在于條件有限，4例患者均未能行AR檢測及家族性染色體核型分析，而且也沒有家系的分析。

完全性AIS患者進入青春期下丘腦和垂體繼續(xù)刺激睪丸產(chǎn)生睪酮，睪酮的外周芳香化產(chǎn)生雌二醇。典型的激素特征是睪酮明顯升高，黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平高于正常參考范圍，而卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平常常是正常的，除了對睪酮不敏感外，雌二醇的存在，還會促進青春期典型女性特征的形成，如乳房正常發(fā)育，骨盆重塑，體脂的重新分布，很少或根本沒有陰毛或其他雄性毛發(fā)，以及罕見面部痤瘡。與普通女性相比，完全性AIS患者更常見的特征是身高略有增加，原因似乎是Y染色體的存在對生長可能有作用，且不受荷爾蒙變化的影響[7]。

在完全性AIS患者中，一些治療相關(guān)的問題仍不夠標準化(如部分未切除性腺患者的追蹤、性腺摘除的時機和最佳激素替代療法的隨訪)。完全性AIS與睪丸生殖細胞瘤(testicular germ cell tumors，TGCT)的風險增加有關(guān)，但保留睪丸可產(chǎn)生雌二醇，使得青春期自然發(fā)育。性腺切除的主要目的是避免未下降的睪丸組織在青春期后發(fā)生惡變。研究表明，AIS患者在青春期后保留睪丸，25%發(fā)展為良性腫瘤，4%～9%發(fā)展為惡性腫瘤[8]。如果不行性腺切除術(shù)，性腺腫瘤的風險隨著年齡的增加而增加，25歲時為3.6%，50歲時為33%[9]。因此完全性AIS患者的組織學、流行病學和預后特征允許將性腺切除推遲到青春期以后，并避免激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)誘導的必要性[9]。即使兒童時期因雙側(cè)腹股溝疝就診，也絕不是切除性腺的絕對指征，建議在行腹股溝疝修補術(shù)時對性腺進行活檢，再將其放回皮下或腹腔內(nèi)，同時與患者家長進一步討論青春期后的治療計劃。本報道中4例患者均采用腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)。腹腔鏡手術(shù)相比傳統(tǒng)經(jīng)腹手術(shù)，具有創(chuàng)傷小，術(shù)中更能直觀地看清腹腔內(nèi)性腺位置，手術(shù)并發(fā)癥少，粘連概率小，術(shù)后恢復快，住院天數(shù)少等優(yōu)點。病例1、3、4術(shù)前均告知患者父母，患者社會性別為女性，年齡較小，暫無性生活，陰道外觀可見處女膜緣，若后期性生活困難或不滿意，可行陰道擴張成型術(shù)，也可采用從供體部位構(gòu)建新陰道的整形外科技術(shù)。

雙側(cè)性腺切除術(shù)后必須行激素替代治療，以防出現(xiàn)雌激素分泌不足的癥狀。對于完全性AIS患者，沒有獨特的HRT方案或任何關(guān)于最佳激素配方、給藥途徑、劑量和監(jiān)測參數(shù)的循證數(shù)據(jù)。因此，HRT應從最低劑量(即口服炔雌醇2.5～5μg/d或50～100ng/kg·d)開始，然后逐漸增加到成人劑量(即口服炔雌醇20～25μg/d)，模擬人的生理分泌量[11]，以維持第二性征的發(fā)育，防治骨質(zhì)丟失和神經(jīng)認知障礙，并保證心血管健康[12]。此外，過量也導致生長發(fā)育受損和早期骨骺閉合，因此，可根據(jù)臨床經(jīng)驗和患者需求進行個體化的HRT。當測骨質(zhì)量仍低于同年齡的正常標準，應重視補鈣治療。本報道中4例患者，考慮其身高、智力、乳房發(fā)育等情況，已基本達到社會正常女性的平均標準，此時切除雙側(cè)性腺時機成熟，與國內(nèi)外大多數(shù)學者的觀點一致。術(shù)后均予戊酸雌二醇片口服，定期復查血清雌二醇、隨訪調(diào)整戊酸雌二醇片劑量以維持第二性征。4例患者中有3例發(fā)生乳腺增生(術(shù)前彩超均無乳腺增生)，另外1例暫未行乳腺彩超檢查，表明雌激素用法、用量仍有待進一步研究，如何避免或減少乳腺增生及乳腺包塊等副反應的發(fā)生也是應考慮的問題。

目前，完全性AIS的早期診斷仍是一個巨大的挑戰(zhàn)，各種數(shù)據(jù)均表明青春期后切除性腺是最佳的手術(shù)時機，以保證青春期的自然發(fā)育和避免藥物誘導青春期的治療。同樣值得注意的是患者的心理健康問題，完全性AIS患者絕大多數(shù)是以社會性別女性撫養(yǎng)長大，青春期后切除性腺及后續(xù)的激素代替治療對其心理上的打擊及影響必須重視。本報道中未成年的患者，家屬要求隱瞞病情，成年后再告知。因此對這些患者，后期的隨訪除關(guān)心生理健康及第二性征的維持，還應注重其心理問題及社會適應問題，人際關(guān)系的發(fā)展，家庭關(guān)系的相處，甚至是成年后性生活的情況。在合適的時間，以合適的方式告知患者，有助于幫助他們正確認識疾病，調(diào)整心態(tài)，降低出現(xiàn)心理問題的風險。