卵巢大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌診治進(jìn)展*

張 威，劉麗雅，韓麗萍，常淑珍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，鄭州 450052)

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，目前關(guān)于卵巢癌的研究主要集中在上皮性卵巢癌，而其他少見類型包括惡性生殖細(xì)胞腫瘤、性索-間質(zhì)腫瘤、癌肉瘤、鱗癌、小細(xì)胞癌、類癌等，由于罕見性，臨床上難以做到規(guī)范治療[1]。原發(fā)性卵巢大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)是一種罕見的卵巢惡性腫瘤，在卵巢惡性腫瘤中所占比例不到1%～2%，預(yù)后極差[2]。卵巢LCNEC多發(fā)生于中老年女性，常與其它組織亞型混合在一起[3]，臨床上易導(dǎo)致誤診，而其準(zhǔn)確診斷對于治療和預(yù)后具有重要意義。本文對卵巢LCNEC的組織發(fā)生、臨床表現(xiàn)、病理特征、治療方式及預(yù)后進(jìn)行綜述，進(jìn)一步加強(qiáng)對卵巢LCNEC的認(rèn)識。

1 組織發(fā)生

卵巢LCNEC的組織起源尚不確定，現(xiàn)有研究中存在幾種假設(shè)：(1)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞存在于女性生殖道良性、交界性和惡性腫瘤的正常上皮中，這些細(xì)胞是卵巢神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的來源。(2)原始的內(nèi)分泌細(xì)胞可分化為內(nèi)分泌和其他類型的細(xì)胞。(3)卵巢神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能由非神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)展而來，非神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞激活促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的基因[4-5]。有文獻(xiàn)報道，卵巢LCNEC發(fā)生與畸胎瘤也有關(guān)[6]，但缺乏更多的數(shù)據(jù)來證實(shí)這種假設(shè)。

2 臨床特點(diǎn)

卵巢LCNEC的發(fā)病年齡較廣泛(18～80歲)，中老年女性多見，診斷時多為晚期[7]。臨床表現(xiàn)與卵巢癌的其他組織亞型相似，缺乏特異性，可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、盆腔包塊、陰道出血等[8]。部分卵巢LCNEC患者可因腫瘤較大，伴有尿頻、尿急及排便困難等壓迫癥狀。尚未有文獻(xiàn)報道LCNEC患者合并副癌綜合征表現(xiàn)。

3 診斷

卵巢LCNEC在臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)方面缺乏特異性，組織病理檢查是診斷卵巢LCNEC主要方式[9]。大體觀：腫瘤無偏側(cè)性，通常較大，直徑中位數(shù)14cm，切面灰白色或灰黃色，可伴有出血、壞死或囊性變。單純的卵巢LCNEC少見，文獻(xiàn)報道多混合卵巢上皮腫瘤，如黏液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、成熟囊性畸胎瘤、漿液性癌等，神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分的比例從10%～90%不等[7,10]。鏡下觀：可見腫瘤細(xì)胞較大，呈片狀、巢狀或小梁狀排列，癌巢周圍可有凝固性壞死，腫瘤間質(zhì)較少，伴有壞死。腫瘤細(xì)胞在癌巢周圍呈柵欄狀排列，常呈玫瑰花環(huán)狀。腫瘤細(xì)胞核大，圓形或卵圓形，有時核仁突出，染色質(zhì)顆粒狀或粗糙，胞漿豐富，核分裂活躍[5,9,11]。免疫組化：腫瘤組織通常至少表達(dá)一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物來顯示其神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，如CD56、Syn、CgA或NSE[10]。但CD56缺乏特異性，其在卵巢性索-間質(zhì)腫瘤中也呈陽性[12]。Vora等[13]認(rèn)為，CD56陽性時，需另一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物來證實(shí)其神經(jīng)內(nèi)分泌特性。

4 鑒別診斷

卵巢LCNEC主要與原發(fā)性或繼發(fā)性卵巢神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相鑒別。(1)原發(fā)性卵巢類癌：腫瘤細(xì)胞有絲分裂活性低、細(xì)胞學(xué)均勻性、器官樣結(jié)構(gòu)和無壞死。(2)卵巢肺型小細(xì)胞癌：細(xì)胞體積較小，壞死明顯，細(xì)胞角蛋白和嗜鉻粒蛋白的免疫組化反應(yīng)較弱[8]。(3)卵巢高鈣血癥型小細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞較小，濾泡樣間隙，可能有大量的大腫瘤細(xì)胞，大的腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)為蒼白色的胞漿內(nèi)透明球狀物，高鈣血癥，SMARCA4及SMARCA2蛋白的雙重缺失是該腫瘤特異性診斷指標(biāo)[14]。(4)轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌：有原發(fā)病灶，診斷卵巢LCNEC前需完善影像學(xué)檢查排除肺部或消化道的卵巢轉(zhuǎn)移[15]。

5 治療

卵巢LCNEC發(fā)病率低，相關(guān)研究較少，現(xiàn)有治療方案以個案報道、小樣本臨床觀察為主，尚未形成統(tǒng)一的治療方案。以手術(shù)為基礎(chǔ)，輔助化療是目前應(yīng)用最多的治療方式[16]。

5.1 手術(shù) 文獻(xiàn)報道的手術(shù)方式多參照卵巢上皮性惡性腫瘤，早期患者手術(shù)方式多為全面分期手術(shù)，晚期患者行卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。部分卵巢LCNEC患者發(fā)病較年輕，可否行保留生育手術(shù)尚無定論。根據(jù)2021年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network NCCN)卵巢癌指南，對于希望保留生育功能的年輕患者，Ia期或Ib期上皮性卵巢癌可行單側(cè)或雙側(cè)附件切除并進(jìn)行全面分期[17]。一項(xiàng)薈萃分析顯示,7例年齡小于40歲的Ⅰ期卵巢LCNEC患者中，5例行保留生育手術(shù)，但4例患者分別在確診3、3、5、6個月后死于該疾病，均未成功妊娠[7]。此外，卵巢癌術(shù)后常進(jìn)行輔助化療，而化療是卵巢功能不可逆損傷的最重要因素之一[18]。雖然臨床上有一些卵巢功能保護(hù)措施，如應(yīng)用GnRH-a、卵巢組織冷凍與移植、胚胎冷凍等，但其在臨床應(yīng)用中仍面臨諸多問題[19]。對于有強(qiáng)烈生育需求的卵巢LCNEC患者，能否行保留生育手術(shù)需進(jìn)一步研究。

5.2 化療 文獻(xiàn)報道的化療方案較多，其中以紫杉醇/鉑類及依托泊苷/鉑類方案為主，但治療效果不容樂觀。Veras等[10]報道了11例卵巢LCNEC患者，其中5例患者在含鉑化療結(jié)束2、3、9、20和36個月后分別死于該疾病。Yang等[7]分析了國內(nèi)外58例卵巢LCNEC患者，研究結(jié)果示術(shù)后化療和術(shù)后無化療患者的平均生存時間分別為9.778個月和48.082個月(P=0.176)。但這些小樣本的研究并不能證實(shí)化療與預(yù)后的確切關(guān)系。由于卵巢LCNEC通常合并卵巢上皮性腫瘤，有學(xué)者建議對于單純的卵巢LCNEC患者，可參考肺小細(xì)胞癌，接受依托泊苷/順鉑方案化療，混合型卵巢LCNEC患者因含上皮性卵巢癌成分較多，可接受紫杉醇/卡鉑方案化療[20]。但這兩種化療方案的優(yōu)越性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5.3 放療 卵巢癌對放療反應(yīng)較差，但放療可能是治療卵巢LCNEC患者的一種方式。Oshita等[21]報道了1例治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的卵巢LCNEC患者，在接受全腦放療后的64個月里，腫瘤沒有復(fù)發(fā)，這增加了在局部轉(zhuǎn)移情況下應(yīng)用放療來治療卵巢LCNEC的可能性。但是尚無文獻(xiàn)報道放療在卵巢LCNEC初始治療中的價值。

5.4 靶向治療 近年來PARP抑制劑是卵巢癌靶向治療的研究熱點(diǎn)，關(guān)于卵巢LCNEC靶向治療的報道較少。Herold等[22]報道了首例BRCA2胚系突變的晚期卵巢LCNEC患者，這類患者可能會從PARP抑制劑中獲益。

6 預(yù)后

卵巢LCNEC患者的中位生存期為10個月，Ⅰ期患者的5年生存率僅為35.3%，即使是早期患者預(yù)后也很差[21]。腫瘤分期可能是患者重要的預(yù)后因素[10]，單純的LCNEC患者的生存期比混合型卵巢LCNEC長，術(shù)后輔助化療比無化療患者的生存期長[7]，但這需更多的數(shù)據(jù)來確定化療和預(yù)后之間的相關(guān)性。

7 小結(jié)

卵巢LCNEC的發(fā)病率低，組織來源不清，惡性程度高，預(yù)后差，診斷主要依靠組織病理檢查。以手術(shù)為基礎(chǔ)的多模式治療可能使患者獲益，需要報道更多的病例，進(jìn)行多中心的臨床研究，探討其最佳的治療方式，以改善患者預(yù)后。