尿道填充劑治療女性壓力性尿失禁的研究進展*

韓武岳，黃國濤，何 勇，左曉虎，趙芷晗，洪 莉

(武漢大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430060)

尿失禁(urinary incontinence,UI)是女性常見疾病，約17%的非妊娠婦女患有尿失禁，其患病率隨著年齡增長而增加，絕經(jīng)后女性更為嚴重。尿失禁對女性的身體、心理和社會生活等方面產(chǎn)生負面影響，并可能限制患者的生活范圍和活動空間。女性最常見的尿失禁類型是壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)。國際尿失禁協(xié)會將SUI定義為在體力活動、咳嗽或打噴嚏時，發(fā)生不自主排尿的一種疾病[1]。據(jù)報道，中國約有893萬婦女患有SUI，SUI對個人和醫(yī)療系統(tǒng)造成巨大的經(jīng)濟負擔[1-2]。因此，闡明SUI的治療舉措具有重要的社會價值和意義。

根據(jù)國內最新指南，手術治療SUI的療效較好，但是僅作為重度SUI患者的首選治療方式，其余患者以非手術治療為主[3]。近年來，許多文獻報道了手術治療后的不良反應，尤其是網(wǎng)片植入后出現(xiàn)的并發(fā)癥引起了廣泛關注，其中包括感染、慢性疼痛和糜爛等問題[4]。英國國家醫(yī)療服務體系(National Health Service,NHS)已叫停了蘇格蘭地區(qū)無張力尿道中段懸吊手術中網(wǎng)片的使用，并且推薦尿道填充劑作為治療手段，但是在英國其他地區(qū)，網(wǎng)片仍在使用[5]。這證明，手術治療仍需進一步改進，非手術治療有較大的應用空間。尿道填充劑從20世紀初開始發(fā)展，用于臨床已有50年以上的歷史。本文主要討論尿道填充劑應用于臨床的治療情況以及相關臨床數(shù)據(jù)。

1 尿道填充劑的背景

尿道填充劑作為一種非手術治療方式，便利性高，創(chuàng)傷性小，患者配合度高，并發(fā)癥小，具有較為廣闊的發(fā)展前景。SUI的發(fā)生機制主要涉及：盆底肌肉、筋膜及韌帶松弛,尿道內括約肌功能障礙(intrinsic sphincteric deficiency,ISD),膀胱高活動性[6]。尿道填充劑的使用目的是人工形成一個能增加尿流阻力的尿道墊，即在尿道內或尿道周圍注射一種能分別在黏膜下層或尿道周圍凝固的藥劑，增加尿道對尿流的阻力，從而改善尿失禁的情況。尿道填充劑對尿道括約肌障礙有著較好的治療效果，其能改善泌尿道黏膜的接合情況，改善尿道的閉合，從而改善尿失禁的情況[7]。隨著技術的發(fā)展和填充劑材料的更新，越來越多的人傾向于選擇尿道填充劑作為治療手段。

目前尿道填充劑雖然不是SUI的首選治療方式，但較其他治療方式有一定的優(yōu)勢。根據(jù)歐洲成人尿失禁協(xié)會指南(European Association of Urology,EAU)，SUI首選的治療方式是保守治療，即采用簡單的臨床干預、生活方式干預及行為和物理治療等[1]。保守治療失效時，首選手術治療方式是尿道中段懸吊術，但手術治療伴隨許多并發(fā)癥，包括：網(wǎng)片暴露,術中膀胱穿孔,網(wǎng)片侵蝕或穿透進入鄰近器官(如膀胱、尿道、直腸),網(wǎng)片收縮導致的慢性盆腔痛、性交困難、感染、瘺管形成等[8]。而且，部分患者的身體情況并不適合手術治療，需進行評估。如對于處于生育年齡或性生活活躍的年輕患者，應盡可能避免手術治療。此外，高齡、患有糖尿病、身體質量指數(shù)、高腹壓、肺動脈高壓、高血壓、陰道萎縮、感染等也是患者能否進行手術的重要評估因素[9]。還有一些患者因尿道中段懸吊術后出現(xiàn)并發(fā)癥，必須移除網(wǎng)片。研究報道，59%的患者在網(wǎng)片移除術后再次出現(xiàn)了SUI[10]。在上述情況下，指南推薦使用尿道填充劑進行治療，這證明該治療方式在臨床中具有重要的意義。

2 尿道填充劑的作用方式

尿道填充劑是一種改善尿道內括約肌功能障礙的治療方式，可經(jīng)兩種途徑進行應用：尿道途徑和尿道周圍注射。經(jīng)尿道途徑注射時，需膀胱鏡引導尿道填充劑的注射針頭，將藥劑注入膀胱頸遠端的黏膜下層，此種注射方式需高注入壓力以克服藥劑黏度引起的阻力。在尿道周圍注射時，需超聲輔助以確定注射位置，針頭通過會陰插入，將藥劑注入尿道周圍，增加阻力，使尿道閉合[11]。這兩種技術都可使填充材料在尿道壁內沉積，從而改善尿道黏膜的接合能力，增強尿道括約肌的能力，改善SUI的癥狀。

3 尿道填充劑的分類及介紹

現(xiàn)有的尿道填充劑大概分為七類，其中包括：戊二醛交聯(lián)膠原(Contigent)，豬真皮植入物(Permacol)，硅膠粒(Macroplastique)，自體脂肪，熱解碳(Durasphere)，羥基磷灰石鈣(Cooptite)，水凝膠(Bulkamid)[12]。除硅膠粒(Macroplastique,MPQ)和水凝膠(Bulkamid)外，其余尿道填充劑的臨床意義較小，臨床數(shù)據(jù)較少，故本文不作主要闡述，主要對現(xiàn)有兩種使用較多的尿道填充劑進行說明。

3.1 硅膠粒 MPQ是一種尿道填充劑，主要用于治療因ISD導致的SUI。MPQ于1991年在歐洲上市，其由聚乙烯吡咯烷酮(一種吸收載體)和硅膠粒-聚二甲基硅氧烷珠組成，注入人體后，可通過三維超聲(three-dimensional ultrasound，3DUS)對其進行檢測[13]。

3.1.1 MPQ的療效 一項對注入MPQ患者的1年隨訪結果顯示，MPQ在患者尿道壁中的變化較小，其體積和位置與剛注入時相比，無明顯差異[7]。一項三年的回顧性研究證明，注射MPQ后3年，患者的總體滿意率保持在較高水平(68%)，其中38.6%的患者對該治療非常滿意[14]。經(jīng)MPQ治療后，可能出現(xiàn)并發(fā)癥，但大多數(shù)并發(fā)癥癥狀輕，時間短，一過性排尿困難(3.2%)、血尿(6%)、注射部位疼痛(1.6%)和尿路感染(2%)是注射后前3個月內發(fā)生的最常見的非嚴重不良事件，并且在這3年中沒有發(fā)生嚴重不良事件[14]。在一項3年的隨訪研究中，85例患者經(jīng)治療后，MPQ沒有出現(xiàn)顯著變化，其中42例(49%)認為自己治愈(P=0.67)，40%的患者達到了客觀治愈，并沒有明顯惡化(P=0.3)，而且有較低的并發(fā)癥發(fā)生率[15]。這證明MPQ是一種較安全有效的注射劑，并且短期療效較好。

與其他尿道填充劑對比，MPQ的療效更好。一項比較MPQ和膠原蛋白的隨機對照試驗中，MPQ注射組的治愈率比膠原蛋白注射組增加了12%，差異有統(tǒng)計學意義，這證明MPQ的療效比膠原蛋白更好[16]。

MPQ可用于尿道中段懸吊術治療失效后的補充治療。對網(wǎng)片移除術后患者進行隊列研究，患者隨訪(46.4±1.5)個月，首次注射MPQ后的治療成功率為46%。接受MPQ重復注射后，整個隊列的治療成功率為69%。大多數(shù)患者報告主觀改善(83%)，并且尿墊使用頻率減少(78%)。該實驗表明，經(jīng)重復注射后，患者的整體改善效果良好，證明MPQ治療有效[17]。

3.1.2 MPQ的并發(fā)癥 反復注射是MPQ治療過程中最常出現(xiàn)的不良后果?；颊咝柙俅巫⑸銶PQ的中位時間是2年，其注射療程的中位數(shù)為2次，注射的中等劑量為5mL，這表明反復性尿道填充劑的注射是一個較常見的現(xiàn)象，需在治療時與患者進行更多的溝通[18]。MPQ引發(fā)的排異也有過相關報道，雖然數(shù)據(jù)量小，發(fā)生率低，但該材料的安全性方面仍需更多的臨床數(shù)據(jù)進行驗證和改進[19]。

有關MPQ注射后長期隨訪的結果和影響其療效的文獻較少，值得投入更多的精力進行長期分析。

3.2 水凝膠 水凝膠是一種均質的、穩(wěn)定的親水性聚合物凝膠，由2.5%的交聯(lián)變性聚丙烯酰胺和97.5%的水組成，能促進尿道周圍組織血管的生長和增殖，并具有抗降解、可吸收和無毒的特性，在臨床廣泛使用[20]。

3.2.1 水凝膠的療效 研究報道，大部分患者對水凝膠的療效滿意，沒有并發(fā)癥發(fā)生，其中82%的患者在接受治療3個月后，生活質量明顯提高[21]。這證明水凝膠在治療SUI方面有著較好的治療效果。

有研究將尿道周圍注射尿道填充劑與手術治療(針狀膀胱頸懸吊術、Burch陰道鏡懸吊術和尿道中段懸吊術)進行比較，治療成功的標準為：24h尿墊試驗漏尿量<2.5g。手術組的成功率明顯高于尿道填充劑注射組(72.2% vs 53.1%，P=0.01)[22]。手術治療和水凝膠治療的隨機對照試驗中，尿失禁的治愈率分別為95%和64%[23]。將手術與水凝膠治療進行對比的研究數(shù)據(jù)較少，而且數(shù)據(jù)較老舊，需更新的臨床數(shù)據(jù)進行研究。

手術后的補充治療也是水凝膠治療的一大優(yōu)勢。在一項對尿道中段懸吊術后再次發(fā)作的尿失禁的觀察研究中，納入了60例術后復發(fā)性SUI或混合性尿失禁患者，均接受了水凝膠治療。治療后1、6、12個月接受評估。以咳嗽試驗陰性(仰臥位和站立位)和尿墊試驗(<2g)為治愈的標準，改善率分別為93.3%、88.3%和83.6%，尿路感染率分別為5%、11.7%,和3.6%，尿潴留發(fā)生率分別為13.3%、8.3%和1.8%，其他不良事件發(fā)生概率為4%。證明水凝膠可用于治療MUS失敗后復發(fā)的SUI，具有良好的結果和較低的并發(fā)癥發(fā)生率[19]。一些其他手術后引起的尿失禁，如原位新膀胱轉流術后引起的SUI，也可通過填充劑的方式進行治療，并且具有較好的療效[24]。綜上所述，尿道填充劑作為一種術后的補充治療有著較好的療效。

3.2.2 水凝膠的并發(fā)癥 水凝膠治療后可能發(fā)生一些并發(fā)癥，但研究表明，水凝膠仍具有其優(yōu)勢。一項關于注射水凝膠后發(fā)生尿路感染的研究顯示，患者經(jīng)水凝膠治療后，生存質量顯著提高，可在7年內獲得持久的療效[25]。另一項研究表明，經(jīng)水凝膠治療后，8例患者發(fā)生尿潴留，但是納入患者整體的治愈率為44.3%，并且結果表明，尿潴留的發(fā)生與臨床操作相關，與水凝膠的狀態(tài)并無顯著關系[26]。綜上所述，水凝膠是一種較為安全的尿道填充劑。

上述研究表明，水凝膠注射是一種有效和安全的一線治療選擇，但是其長期隨訪的數(shù)據(jù)仍較少，仍需長期隨訪，并且進行進一步分析。

4 結語

尿道填充劑對于SUI的治療有著較好的效果，患者接受率很高，使用便捷而且創(chuàng)傷性小，尤其適合用于尿道中段懸吊術術后再次發(fā)生SUI患者。但是，許多臨床研究并沒有針對尿失禁的病因進行探究，而是在確診了SUI的患者中進行篩選，很多患者可能已接受過手術治療，對于患者進行手術治療或者尿道填充劑治療的選擇，可能是經(jīng)患者的情況評估或患者個人的意愿進行選擇，而不是經(jīng)過嚴格的隨機對照方法研究。這些都對尿道填充劑針對不同病因的治療的探索造成了一定程度的影響。一項大型的臨床數(shù)據(jù)收集研究正在進行中，其目的在于收集足夠的臨床數(shù)據(jù)，旨在更好地幫助SUI患者選擇治療方式[27]。如這項研究能將多中心的數(shù)據(jù)進行匯總整理，可能對尿道填充劑的臨床治療具有更明確的指導意義。

在中國，SUI患者很少采用尿道填充劑治療，臨床數(shù)據(jù)缺失，相關病例報道也較少。許多國外的單中心、多中心隨機對照研究和隊列研究都對尿道填充劑的治療做了具有指導意義的研究。但是，歐美國家女性的身材與亞洲女性有著較大的差異，對于我國女性SUI治療的指導意義有限，這需更多的我國的臨床研究數(shù)據(jù)作為支撐，才能推動我國女性SUI的治療與發(fā)展。NICE已在部分地區(qū)取消網(wǎng)片治療，積極尋求新的治療模式可能成為SUI治療的新的發(fā)展方向。