婦科腫瘤患者輸尿管支架相關(guān)性尿膿毒血癥的危險(xiǎn)因素及防治*

鄭 丹,田小燕,孫玉菡,代 玲,王柯靜**

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 重慶市婦幼保健院 a.藥學(xué)部;b.婦產(chǎn)科，重慶 401147)

婦科腫瘤患者手術(shù)時(shí)因輸尿管、膀胱有可能受到損傷或因腫瘤侵犯而被部分切除，為防止泌尿系統(tǒng)梗阻或尿瘺，患者多留置輸尿管支架[1]。長(zhǎng)期留置支架易誘發(fā)尿路感染、膀胱輸尿管反流等多種并發(fā)癥，加之支架移位、結(jié)石形成等對(duì)尿道黏膜造成的機(jī)械性損傷，取出支架時(shí)定植病原菌可迅速入血進(jìn)展為膿毒血癥[2]。尿膿毒血癥(urosepsis)起病急驟，可快速進(jìn)展為多臟器衰竭、感染性休克，十分兇險(xiǎn)，住院患者死亡率高達(dá)17.9%～27.8%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生存質(zhì)量[1，3]。因此,明確婦科腫瘤患者留置輸尿管支架誘發(fā)尿源性膿毒血癥的危險(xiǎn)因素、臨床特征，并采取有效的防治措施，具有重要意義。本研究通過(guò)回顧分析留置輸尿管支架的婦科腫瘤患者的臨床資料，系統(tǒng)探討尿膿毒血癥的危險(xiǎn)因素、臨床特征、病原學(xué)特點(diǎn)及細(xì)菌耐藥形勢(shì)，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出基于高危因素和病原學(xué)特征的抗菌藥物分層處置策略，以期為非泌尿外科尿膿毒血癥的早期識(shí)別和優(yōu)化治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2017年1月至2020年12月于重慶市婦幼保健院行婦科腫瘤手術(shù)并安置輸尿管支架的176例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料完整；回本院取出支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性泌尿系統(tǒng)畸形或安置支架前已有泌尿系統(tǒng)結(jié)石；合并腎小球腎炎、IgA腎病、糖尿病腎病、腎病綜合癥等原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病；存在非泌尿系統(tǒng)的嚴(yán)重感染灶；長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2014版《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[4]進(jìn)行診斷。所有手術(shù)操作由同一個(gè)團(tuán)隊(duì)完成。

1.2 方法 收集病歷資料信息，包括：年齡、腫瘤分布、是否合并糖尿??；留置支架的時(shí)間、留置支架期間是否出現(xiàn)導(dǎo)尿管脫管困難、有無(wú)放療或(和)化療、有無(wú)發(fā)生癥狀性尿路感染；取出支架前檢驗(yàn)、檢查結(jié)果，包括術(shù)前白蛋白、血紅蛋白、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)；統(tǒng)計(jì)取支架手術(shù)時(shí)間及圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物情況。對(duì)尿膿毒血癥的臨床特征、危險(xiǎn)因素、病原學(xué)分布及治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 圍手術(shù)期發(fā)生尿膿毒血癥感染情況 本研究留置輸尿管支架的婦科腫瘤患者中繼發(fā)尿膿毒血癥患者53例，發(fā)生率為30.11%。尿膿毒血癥均發(fā)生在取出支架后2～6h，進(jìn)展至感染性休克者14例。以高熱、畏寒或寒顫為首發(fā)癥狀，體溫高達(dá)39～41℃，伴有頭暈、頭痛、心悸、氣促、煩躁不安，其中6例神志模糊，13例腰背部疼痛伴或不伴腎區(qū)叩痛，25例尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀明顯。11例血紅蛋白和血小板下降，5例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性異常，1例出現(xiàn)下肢深靜脈血栓。

2.2 發(fā)生尿膿毒血癥的單因素分析結(jié)果 根據(jù)是否發(fā)生尿源性膿毒血癥將患者分為膿毒血癥組和非膿毒血癥組。單因素分析顯示，兩組的年齡、腫瘤疾病分布及是否合并糖尿病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者留置支架期間輔助放化療、發(fā)生導(dǎo)尿管脫管困難、發(fā)生癥狀性尿路感染以及支架留置時(shí)間與尿膿毒血癥密切相關(guān),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；取出支架前,血白蛋白和血紅蛋白水平尿膿毒血癥組低于非膿毒血癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；取出支架前，尿常規(guī)異常者高達(dá)93.18%，術(shù)前尿亞硝酸鹽陽(yáng)性與尿膿毒血癥密切相關(guān)(P<0.05)；尿白細(xì)胞數(shù)、尿細(xì)菌數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；取出支架前，膿毒血癥組和非膿毒血癥組尿培養(yǎng)陽(yáng)性率分別為67.92%和47.15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者圍手術(shù)期是否預(yù)防使用抗菌藥物以及手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者留置支架期間危險(xiǎn)因素單因素分析

2.3 多因素logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，留置支架期間行輔助放化療、發(fā)生有癥狀尿路感染、長(zhǎng)時(shí)間留置支架以及取支架前嚴(yán)重貧血、低蛋白血癥和尿亞硝酸鹽陽(yáng)性為尿膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 尿膿毒血癥相關(guān)因素多因素分析

2.4 病原菌分布情況 住院期間尿培養(yǎng)共檢出病原菌124株，其中革蘭陰性菌108株(87.1%)，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主；革蘭陽(yáng)性菌11株(8.9%)，以糞腸球菌、金黃色葡萄球菌為主;真菌5株(4%)，為白色念珠菌、光滑念珠菌。膿毒血癥組和非膿毒血癥組MDR菌株檢出率分別為63.46%和61.11%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.071、P=0.79)；以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細(xì)菌共分離102株(占82.26%)，其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs)腸桿菌科細(xì)菌共43株(占42.15%)。見(jiàn)表3。

表3 輸尿管支架植入患者病原菌分布情況

腸桿菌科細(xì)菌對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢曲松、頭孢噻肟、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星均有較高耐藥率，對(duì)頭孢西丁、阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、碳青酶烯類保持較高敏感性，見(jiàn)表4。

表4 腸桿菌科細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥情況

3 討 論

婦科惡性腫瘤手術(shù)范圍大且操作復(fù)雜，術(shù)后易出現(xiàn)膀胱功能障礙和輸尿管瘺等并發(fā)癥。輸尿管支架具有引流尿液，防止輸尿管狹窄和粘連堵塞，降低腎或輸尿管瘺發(fā)生等作用[5]，因此必要時(shí)可留置支架預(yù)防手術(shù)引起的泌尿系統(tǒng)損傷。長(zhǎng)期留置輸尿管支架最常見(jiàn)并發(fā)癥為尿路感染。本研究中留置輸尿管支架的婦科腫瘤患者繼發(fā)尿膿毒血癥發(fā)生率高達(dá)30.11%，高于各種腎輸尿管腔內(nèi)微創(chuàng)術(shù)所致的尿膿毒血癥發(fā)生率[6]。這可能與婦科腫瘤患者外科手術(shù)范圍較大，術(shù)后多需輔助放、化療等后續(xù)抗腫瘤治療，以及支架留置時(shí)間和住院治療時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)[7]。因此，鑒于輸尿管支架導(dǎo)致尿路感染及尿源性膿毒血癥的發(fā)生率較高，醫(yī)師在術(shù)中應(yīng)盡量避免對(duì)輸尿管的直接損傷和熱損傷，以降低輸尿管并發(fā)癥。術(shù)后嚴(yán)格評(píng)估留置支架的指征，對(duì)于術(shù)中發(fā)現(xiàn)輸尿管挫傷、術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)的輸尿管損傷，如輸尿管的完整性未被破壞或瘺口較小，可置入輸尿管支架。

本研究通過(guò)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，留置輸尿管支架時(shí)間(>90d)、嚴(yán)重貧血、低蛋白血癥、尿亞硝酸鹽陽(yáng)性、留置支架期間放化療及發(fā)生癥狀性尿路感染為尿源性膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其他非獨(dú)立危險(xiǎn)因素還包括尿培養(yǎng)陽(yáng)性，導(dǎo)尿管脫管困難。放療和化療是婦科腫瘤綜合治療的主要治療手段，惡性腫瘤本身以及放化療均可影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和免疫功能，嚴(yán)重者表現(xiàn)為厭食、體重進(jìn)行性下降、貧血和低蛋白血癥等惡病質(zhì)征象[8]；放化療會(huì)通過(guò)抑制機(jī)體骨髓造血功能、損害皮膚黏膜屏障、減少免疫球蛋白或細(xì)胞因子產(chǎn)物等進(jìn)一步增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。因此，對(duì)于術(shù)后輔助放化療的婦科腫瘤患者,尤其是放置輸尿管支架的患者要加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)糾正貧血和低蛋白血癥，避免在放化療期間取出支架。

留置支架期間發(fā)生有癥狀尿路感染(symptomatic urinary tract infection，SUTI)是尿膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.097)，可隨支架管的留置反復(fù)發(fā)生。Yamamoto等[11]認(rèn)為,反復(fù)尿路感染遷延不愈，顯著增加尿膿毒血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。取支架前尿亞硝酸鹽(nitrite，NIT)陽(yáng)性亦為尿膿毒血癥獨(dú)立危險(xiǎn)因素，陽(yáng)性者發(fā)生尿膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)是陰性者的4.656倍。尿亞硝酸鹽陽(yáng)性常見(jiàn)于大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌引起的尿路感染[12]，與本研究中尿膿毒血癥的主要病原菌是以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細(xì)菌相互印證。因此取出支架前尿亞硝酸鹽陽(yáng)性可以作為尿膿毒血癥的一個(gè)重要預(yù)警指標(biāo)。尿培養(yǎng)陽(yáng)性是尿膿毒血癥的危險(xiǎn)因素，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮受到留置支架期間抗菌藥物使用的影響。本研究發(fā)現(xiàn),取出支架前尿培養(yǎng)結(jié)果往往與發(fā)生尿膿毒血癥尿培養(yǎng)結(jié)果和血培養(yǎng)結(jié)果一致，故主張術(shù)前行尿培養(yǎng)，以便感染發(fā)生時(shí)可根據(jù)藥敏結(jié)果針對(duì)性選擇抗菌藥物。

圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物是預(yù)防SSI的重要策略。研究表明，泌尿外科圍手術(shù)期使用抗菌藥物可將尿膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)降低約6%[13]。本研究按國(guó)內(nèi)指南推薦“第一、二代頭孢菌素或氟喹諾酮類”作為預(yù)防用藥[12，14]。結(jié)果顯示,圍手術(shù)期是否使用抗菌藥物與尿膿毒血癥無(wú)相關(guān)性。究其原因，可從尿培養(yǎng)的病原菌分布和藥敏結(jié)果得到解釋。尿膿毒血癥的主要病原菌是以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細(xì)菌，分離率高達(dá)82.26%，其中產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細(xì)菌占42.15%；藥敏結(jié)果顯示，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢曲松、左氧氟沙星等均有較高耐藥率。因此，盡管圍手術(shù)期預(yù)防用藥選擇符合指南的規(guī)定，在臨床實(shí)踐中也可進(jìn)展為尿膿毒血癥。

國(guó)外指南推薦的圍手術(shù)期預(yù)防用藥選擇略有不同。日本《泌尿外科圍術(shù)期感染的預(yù)防指南(2015)》除推薦選用一、二代頭孢類外，也推薦含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素類(不包括哌拉西林-他唑巴坦)(證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦等級(jí)B)作為預(yù)防用藥[11]；歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)2020年指南推薦甲氧芐啶-磺胺甲噁唑、一代或二代頭孢菌素、呋喃妥因、磷霉素氨丁三醇等作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥[15]。氟喹諾酮類未被推薦作為預(yù)防用藥。

為降低尿膿毒血癥的發(fā)生率，同時(shí)減輕抗菌藥物選擇壓力，避免醫(yī)源性耐藥菌株的增加，筆者根據(jù)本研究中危險(xiǎn)因素研究結(jié)果，參考國(guó)內(nèi)外指南及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[11-16]，制定支架取出術(shù)圍手術(shù)期抗菌藥物分層處置策略。綜合患者自身的高危因素、留置支架期間SUTI發(fā)生情況、術(shù)前ASB篩查結(jié)果、術(shù)前尿培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇適宜的抗菌藥物。具體如下:(1)術(shù)前尿培養(yǎng)為多重耐藥菌者，建議圍手術(shù)期抗菌藥物品種參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇；(2)術(shù)前尿培養(yǎng)陰性或分離菌為敏感菌者，建議圍手術(shù)期選用一、二代頭孢或氟喹諾酮類；(3)術(shù)前尿培養(yǎng)陰性者但留置支架期間因SUTI治療或術(shù)前篩查尿常規(guī)NIT陽(yáng)性而使用抗菌藥物治療的患者，鑒于前期抗菌藥物的暴露可能影響尿培養(yǎng)結(jié)果，建議圍手術(shù)期結(jié)合前期治療時(shí)病原學(xué)結(jié)果和藥敏試驗(yàn)選擇用藥品種；(4)術(shù)前尿培養(yǎng)陰性，但存在本研究中兩個(gè)及兩個(gè)以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議圍手術(shù)期選擇頭孢西丁或阿莫西林克拉維酸鉀作為預(yù)防用藥；(5)由于第三代頭孢菌素不加限制使用會(huì)加劇ESBLs菌株產(chǎn)生，碳青霉烯類和哌拉西林他唑巴坦為多重耐藥菌感染或重癥感染時(shí)治療藥物選擇，故均不宜作為預(yù)防用藥；(6)發(fā)生尿源性膿毒血癥時(shí)，首選碳青酶烯類抗菌藥物或哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。