卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南(2022版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，70%的卵巢癌患者就診時(shí)已屆臨床晚期。新診斷卵巢癌初始治療模式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。雖然大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)初始治療可獲得臨床緩解，但仍有70%的患者在2～3年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率一直徘徊在40%左右。近年來(lái)，多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase，PARP)抑制劑的問(wèn)世為卵巢癌的治療帶來(lái)了重大變革，系列高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明在初始治療或鉑敏感復(fù)發(fā)治療獲得完全緩解(complete response，CR)和部分緩解(partial response，PR)后應(yīng)用PARP抑制劑可顯著延長(zhǎng)卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)時(shí)間，PARP抑制劑維持治療改變了卵巢癌的治療模式。近年來(lái)PARP抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，為規(guī)范此類藥物的臨床應(yīng)用，2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)制定了《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南》(以下簡(jiǎn)稱“原指南”)，隨著臨床研究數(shù)據(jù)的更新和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，有必要對(duì)原指南進(jìn)行修訂，經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)編寫(xiě)組專家和常務(wù)委員充分討論和投票表決，形成《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南(2022版)》(以下簡(jiǎn)稱“本指南”)。

本指南采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)推薦級(jí)別，見(jiàn)表1。

表1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)推薦級(jí)別及其代表意義

本指南中，卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。本指南不涉及國(guó)內(nèi)未上市的PARP抑制劑。本指南臨床研究中乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突變?yōu)橹虏⌒曰蚩赡苤虏⌒酝蛔儭?/p>

1 PARP抑制劑及其作用機(jī)制

1963年Chambon等[1]首先發(fā)現(xiàn)了PARP，后經(jīng)證實(shí)其參與單鏈DNA損傷后的修復(fù)過(guò)程。1980年Durkacz等[2]證明煙酰胺類似物可以抑制DNA修復(fù)，并可增強(qiáng)DNA損傷劑硫酸二甲酯的細(xì)胞毒性，提示其有可能作為增敏劑與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合用于腫瘤治療。2005年Nature同期發(fā)表的2項(xiàng)研究首次證實(shí)了PARP抑制劑與BRCA1/2突變之間存在“合成致死”效應(yīng)[3-4]。目前已知PARP家族包括17個(gè)成員，其中PARP1和PARP2主要通過(guò)堿基切除修復(fù)(base excision repair，BER)途徑在DNA單鏈斷裂(single strand break，SSB)修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

PARP抑制劑經(jīng)歷了3次更新?lián)Q代，第3代PARP抑制劑以復(fù)合物單晶結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，具有活性高、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明晚期卵巢上皮性癌患者應(yīng)用PARP抑制劑進(jìn)行維持治療獲益顯著。

1.1 作用機(jī)制BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞正常生長(zhǎng)等方面均具有重要作用。該基因突變可抑制DNA損傷后正常修復(fù)能力，引起同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)，即BRCA功能缺失或其他同源重組相關(guān)基因發(fā)生突變或功能缺失，使雙鏈斷裂的DNA修復(fù)不能通過(guò)同源重組修復(fù)(homologous recombinant repair，HRR)，最終導(dǎo)致癌變。PARP在DNA單鏈堿基切除、修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在HRD腫瘤細(xì)胞中DNA雙鏈無(wú)法修復(fù)，PARP抑制劑又阻斷單鏈修復(fù)，從而形成“合成致死”效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

PARP抑制劑對(duì)PARP的作用機(jī)制包括2個(gè)方面：(1)在PARP活性位點(diǎn)與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸競(jìng)爭(zhēng)，抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成；(2)結(jié)合到PARP1和(或)PARP2的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸結(jié)合口袋，造成構(gòu)象異構(gòu)，穩(wěn)定DNA-PARP的可逆解離，使PARP保持對(duì)DNA的結(jié)合，這一過(guò)程被稱為DNA-PARP復(fù)合物的“捕獲(trapping)”，從而導(dǎo)致DNA-PARP復(fù)合物長(zhǎng)期存在，抑制DNA后續(xù)修復(fù)過(guò)程[5]。越來(lái)越多的臨床研究表明，PARP抑制劑的作用不僅限于BRCA突變或HRD陽(yáng)性的卵巢癌患者，鉑敏感的卵巢癌患者也可從中獲益，其機(jī)制可能與PARP抑制劑的捕獲作用有關(guān)。

1.2 藥理學(xué)特性 不同PARP抑制劑的藥理學(xué)特性有所不同，已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)、中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)的幾種PARP抑制劑在生物利用度、半衰期、代謝酶和組織分布等方面各有優(yōu)勢(shì)。

1.2.1 奧拉帕利(olaparib) 包括片劑和膠囊2種劑型(膠囊劑型未在中國(guó)申請(qǐng)上市)，片劑口服給藥后1.5h達(dá)到中位血漿峰濃度。其體外蛋白結(jié)合率約為82%，表觀分布容積(apparent volume of distribution，Vd)為(158±136)L，在體內(nèi)主要通過(guò)CYP3A4/5酶代謝；300mg單次給藥后，半衰期為(14.9±8.2)h。

1.2.2 尼拉帕利(niraparib) 膠囊劑型。絕對(duì)生物利用度約為73%，口服給藥后3h內(nèi)達(dá)血漿峰濃度。其與人血漿蛋白的結(jié)合率為83.0%，Vd為(1220±1114)L，主要通過(guò)羧酸酯酶代謝，形成無(wú)活性代謝產(chǎn)物，隨后發(fā)生葡糖苷酸化，平均半衰期為36h。

1.2.3 氟唑帕利(fluzoparib) 膠囊劑型。單次口服150mg給藥后2.5h達(dá)血漿峰濃度，人血漿蛋白結(jié)合率為74.3%～81.6%，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為(34.6±14.5)L，主要通過(guò)CYP3A4酶代謝，150mg氟唑帕利多次給藥后平均末端消除半衰期約為(9.14±2.38)h。

1.2.4 帕米帕利(pamiparib) 膠囊劑型。在給藥后1～2h達(dá)到血漿峰濃度，穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到在有限的中國(guó)患者中40mg的暴露量與60mg接近，人血漿蛋白結(jié)合率為95.7%，60mg每日2次給藥，帕米帕利的Vd約為37L，主要由CYP2C8和CYP3A酶代謝，血漿中消除半衰期約為13h。本品在臨床劑量下不大可能是腸道外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)和乳腺癌抗性蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)、肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)1Bl/1B3、腎攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic cation transporter，OCT)2和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporter，OAT)1、OAT3的抑制劑。

1.3 獲批情況 目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)3種PARP抑制劑、中國(guó)NMPA批準(zhǔn)4種PARP抑制劑應(yīng)用于臨床，其適應(yīng)證見(jiàn)表2。

表2 PARP抑制劑在美國(guó)FDA或中國(guó)NMPA獲批適應(yīng)證(按獲批時(shí)間排序)

1.4 應(yīng)用PARP抑制劑的生物標(biāo)志物BRCA基因突變或HRD是目前常用的PARP抑制劑應(yīng)用生物標(biāo)志物。

1.4.1BRCA基因檢測(cè)BRCA基因突變是首選的PARP抑制劑敏感生物標(biāo)志物[18]。BRCA基因突變包括胚系BRCA(germ lineBRCA，gBRCA)突變和體細(xì)胞BRCA(somaticBRCA，sBRCA)突變，從腫瘤組織檢測(cè)的BRCA突變用組織細(xì)胞BRCA(tissueBRCA，tBRCA)突變描述。國(guó)內(nèi)外多采用二代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)檢測(cè)，突變類型包括點(diǎn)突變、小片段插入/缺失等。BRCA基因檢測(cè)報(bào)告解讀(胚系變異)依據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)分類標(biāo)準(zhǔn)(表3)。

表3 BRCA基因檢測(cè)報(bào)告解讀

本指南推薦卵巢癌患者在初次病理確診時(shí)即進(jìn)行BRCA基因檢測(cè)。

1.4.2 HRD檢測(cè) 除BRCA1/2基因突變外，其他HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等損傷或缺失也會(huì)導(dǎo)致HRD，HRD作為PARP抑制劑敏感的生物標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床[19]。HRD檢測(cè)可以使PARP抑制劑敏感人群從約占25%的BRCA突變?nèi)巳簲U(kuò)大到約占50%的HRD陽(yáng)性人群。HRD可通過(guò)同源重組相關(guān)基因突變檢測(cè)和基因瘢痕檢測(cè)兩種方式判斷。前者是從基因水平利用NGS平臺(tái)對(duì)同源重組相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)。該方法存在一定的缺陷：(1)除BRCA基因外，其他基因的檢出率均較低；(2)不同的HRR基因通道納入基因存在差異，缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；(3)不論是HRR基因通道還是HRD基因瘢痕檢測(cè)均無(wú)法檢出同源重組通路基因表觀遺傳改變(如BRCA1啟動(dòng)子區(qū)甲基化)，因此存在一定的假陰性比例；(4)不同基因?qū)ν粗亟M通路功能影響不同，缺乏量化指標(biāo)；(5)經(jīng)濟(jì)成本效益也需要考慮并知情告知。目前PARP抑制劑臨床試驗(yàn)中的HRD檢測(cè)方法多采用后者，它不僅可以檢測(cè)BRCA狀態(tài)，還可以分析基因不穩(wěn)定狀態(tài)類型。

目前國(guó)際上HRD檢測(cè)有2個(gè)比較成熟的技術(shù)平臺(tái)：Myriad myChoice?CDx(Myriad Genetic Laboratories,Inc.)和FoundationFocusTMCDxBRCALOH(Foundation Medicine,Inc.)。FoundationFocusTMCDxBRCALOH檢測(cè)包括2個(gè)主要因素：腫瘤BRCA突變狀態(tài)和基因組雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)。tBRCA突變，無(wú)論LOH比率多少均為HRD陽(yáng)性；tBRCA無(wú)突變，高LOH(LOH比率≥16%)的患者也歸為HRD陽(yáng)性；BRCA為野生型且LOH比率<16%則定義為HRD陰性。

Myriad myChoice?CDx檢測(cè)主要針對(duì)基因組不穩(wěn)定狀態(tài)的3項(xiàng)指標(biāo)在腫瘤樣本中出現(xiàn)的數(shù)量進(jìn)行綜合評(píng)分，即LOH、端粒等位基因不平衡(telomeric allelic imbalance，TAI)、大片段遷移(large-scale transition，LST)。若分值≥42分或BRCA1/2突變，則定義為HRD陽(yáng)性；若分值<42分，且BRCA為野生型，則定義為HRD陰性。

Myriad myChoice?CDx和FoundationFocusTMCDxBRCALOH缺乏應(yīng)用于中國(guó)人群的大樣本前瞻性臨床研究的驗(yàn)證，HRD檢測(cè)的設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合我國(guó)人群的分子遺傳學(xué)特征。目前國(guó)內(nèi)HRD檢測(cè)產(chǎn)品尚未獲批，但已有相關(guān)研究探索基于中國(guó)人群的遺傳多態(tài)性數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)HRD算法[20-21]，相關(guān)檢測(cè)平臺(tái)已應(yīng)用于一些臨床研究。

2 卵巢癌的一線維持治療

卵巢癌一線維持治療是對(duì)新診斷卵巢癌患者完成初始化療后達(dá)到臨床CR或PR者所給予的后續(xù)鞏固治療，旨在推遲復(fù)發(fā)，改善生存預(yù)后。應(yīng)用化療藥物進(jìn)行維持治療的臨床療效難以肯定，目前不再推薦臨床應(yīng)用。應(yīng)用抗血管生成藥物貝伐珠單抗維持治療前需與初始化療聯(lián)合應(yīng)用，除高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者外，一般人群的PFS時(shí)間延長(zhǎng)不夠理想，僅3～4個(gè)月。近年來(lái)，PARP抑制劑作為一線維持治療藥物完成了多項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，療效顯著，已成為部分卵巢癌患者一線維持治療的最佳選擇。

2.1 奧拉帕利相關(guān)研究

2.1.1 SOLO-1研究[10]針對(duì)BRCA1/2基因突變的晚期上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)患者，在初始治療有效后應(yīng)用奧拉帕利對(duì)比安慰劑進(jìn)行Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。全球數(shù)據(jù)中位隨訪時(shí)間為41個(gè)月，與安慰劑組相比，奧拉帕利組患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降70%，兩組患者的3年P(guān)FS率分別為60%和27%[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)=0.30，95%CI為0.23～0.41，P<0.001]，中位復(fù)發(fā)時(shí)間推遲到3年以上。無(wú)論手術(shù)時(shí)機(jī)如何、化療反應(yīng)狀態(tài)和殘留病灶大小[22]，接受奧拉帕利維持治療的晚期卵巢癌患者PFS均明顯改善。更新的隨訪5年數(shù)據(jù)[23]顯示，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位PFS時(shí)間分別為56.0個(gè)月和13.8個(gè)月，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低67%(HR=0.33，95%CI為0.25～0.43)；且PFS獲益在高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)亞組中一致。中國(guó)隊(duì)列的療效(獨(dú)立盲法評(píng)估的HR=0.39，95%CI為0.17～0.86，P=0.0168)和安全性數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)基本一致[24]。

2.1.2 PAOLA-1研究[14]這是一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，針對(duì)一線含鉑類藥物聯(lián)合貝伐珠單抗治療有效的晚期EOC患者，在繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的同時(shí)加用或不加用奧拉帕利。在貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利組和貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑組中，BRCA突變患者的中位PFS時(shí)間分別為37.2個(gè)月和21.7個(gè)月(HR=0.31，95%CI為0.20～0.47)；BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者中位PFS時(shí)間分別為28.1個(gè)月和16.6個(gè)月，(HR=0.43，95%CI為0.28～0.66)；BRCA野生型/HRD陰性/未知患者中位PFS時(shí)間分別為16.9個(gè)月和16.0個(gè)月(HR=0.92，95%CI為0.72～1.17)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，在貝伐珠單抗維持治療的基礎(chǔ)上加用奧拉帕利可使BRCA突變和BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者獲益，但對(duì)BRCA野生型/HRD陰性(雙陰性)患者沒(méi)有額外獲益。無(wú)論手術(shù)時(shí)機(jī)或術(shù)后殘留病灶狀況[25]如何，與貝伐珠單抗相比，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療均改善PFS，初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)且術(shù)后肉眼無(wú)殘留病灶者獲益最顯著。在HRD陽(yáng)性患者中，無(wú)論國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Fede-r-ation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期和年齡大小[26,27]，在貝伐珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉帕利患者PFS均明顯改善。

2.2 尼拉帕利相關(guān)研究

2.2.1 PRIMA研究[13]針對(duì)初次減瘤術(shù)未達(dá)到R0切除的晚期EOC患者，在初始治療后應(yīng)用尼拉帕利或安慰劑進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。無(wú)論是否存在BRCA突變均可納入研究，隨機(jī)分組時(shí)將HRD狀態(tài)作為分層因素。研究顯示BRCA突變者獲益最大，尼拉帕利組和安慰劑組患者中位PFS時(shí)間分別為22.1個(gè)月和10.9個(gè)月(HR=0.40，95%CI為0.27～0.62，P<0.001)。亞組分析顯示，在尼拉帕利組和安慰劑組中，BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者中位PFS時(shí)間分別為19.6個(gè)月和8.2個(gè)月(HR=0.50，95%CI為0.31～0.83，P=0.006)；BRCA野生型/HRD陰性患者的中位PFS時(shí)間分別為8.1個(gè)月和5.4個(gè)月(HR=0.68，95%CI為0.49～0.94，P=0.020)，其獲益程度明顯小于BRCA突變患者和HRD陽(yáng)性患者。在PRIMA研究中，不論為何年齡組[28]、手術(shù)時(shí)機(jī)和殘留病灶[29]，接受尼拉帕利維持治療的晚期卵巢癌患者均改善PFS，接受中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery，IDS)且殘留肉眼可見(jiàn)病灶者PFS獲益最顯著。

2.2.2 PRIME研究[30]是尼拉帕利在中國(guó)新診斷晚期卵巢癌患者中開(kāi)展的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究。與PRIMA研究的不同點(diǎn)是該研究無(wú)論術(shù)后殘余病灶狀態(tài)如何均可入組，且全人群采用尼拉帕利個(gè)體化起始劑量給藥。在尼拉帕利組和安慰劑組中，整體人群的中位PFS時(shí)間分別為24.8個(gè)月和8.3個(gè)月(HR=0.45，95%CI為0.34～0.60，P<0.001)；gBRCA突變患者的中位PFS時(shí)間分別為未達(dá)到(not reached，NR)和10.8個(gè)月(HR=0.40，95%CI為0.23～0.68，P<0.001)；非gBRCA突變/HRD陽(yáng)性患者的中位PFS時(shí)間分別為24.8個(gè)月和11.1個(gè)月(HR=0.58，95%CI為0.36～0.93，P=0.022)；HRD陰性患者的中位PFS時(shí)間分別為14.0個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.41，95%CI為0.25～0.65，P<0.001)。無(wú)論患者一線含鉑化療后是否達(dá)到CR或PR，與安慰劑相比，尼拉帕利均顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間[31]。兩項(xiàng)研究均表明PARP抑制劑用于一線維持治療可使晚期EOC患者全人群有不同程度的顯著獲益。

2.2.3 OVARIO研究[32-33]是一項(xiàng)評(píng)估尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于新診斷晚期卵巢癌患者維持治療的Ⅱ期單臂臨床研究，主要研究終點(diǎn)為18個(gè)月PFS率。研究顯示整體人群18個(gè)月、24個(gè)月的PFS率分別為62%和53%，HRD陽(yáng)性人群分別為76%和63%，HRD陰性人群分別為47%和42%，HRD未知人群分別為56%和50%。中位隨訪時(shí)間28.7個(gè)月，整體人群中位PFS時(shí)間為19.6個(gè)月，BRCA突變、BRCA野生型/HRD陽(yáng)性、HRD陰性、HRD未知人群分別為NR、28.3個(gè)月、14.2個(gè)月和12.1個(gè)月。該研究初步表明尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于一線維持治療可以獲益。

基于上述研究證據(jù)，推薦相應(yīng)PARP抑制劑用于一線維持治療(表4)。

表4 PARP抑制劑用于一線維持治療推薦級(jí)別

3 復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療

卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉑敏感復(fù)發(fā)和鉑耐藥復(fù)發(fā)，前者指化療結(jié)束后6個(gè)月及以上的復(fù)發(fā)，后者指化療結(jié)束后不足6個(gè)月的復(fù)發(fā)。初始治療后未控制，呈持續(xù)性甚至進(jìn)展性疾病者，也屬于鉑耐藥范疇。鉑敏感復(fù)發(fā)的治療原則是繼續(xù)使用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，耐藥者則選用非鉑類化療藥物治療。復(fù)發(fā)患者經(jīng)治療緩解后可考慮維持治療，以推遲復(fù)發(fā)時(shí)間或降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)，用于復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的藥物不多，貝伐珠單抗維持治療的療效持續(xù)時(shí)間較短。近年來(lái)，PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療的研究取得較大突破，已被公認(rèn)為鉑敏感復(fù)發(fā)后維持治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。

3.1 奧拉帕利相關(guān)研究

3.1.1 Study 19研究[8]針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)患者，Ⅱ期研究顯示，奧拉帕利維持治療組和安慰劑組患者的中位PFS時(shí)間分別為8.4個(gè)月和4.8個(gè)月(HR=0.35，95%CI為0.25～0.49，P<0.001)。亞組分析顯示BRCA突變患者中位PFS時(shí)間分別為11.2個(gè)月和4.3個(gè)月(HR=0.18，95%CI為0.10～0.31，P<0.0001)；BRCA野生型患者中位PFS時(shí)間分別為7.4個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.54，95%CI為0.34～0.85，P=0.0075)?？偵?overall survival，OS)分析顯示[34]，奧拉帕利組和安慰劑組患者中位OS時(shí)間分別為29.8個(gè)月和27.8個(gè)月[HR=0.73，95%CI為0.55～0.95，P=0.02138(未達(dá)預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異閾值)]；探索性限制性分析顯示奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位OS時(shí)間分別為41.6個(gè)月和35.3個(gè)月。BRCA突變患者中位OS時(shí)間分別為34.9個(gè)月和30.2個(gè)月(HR=0.62，95%CI為0.42～0.93，P=0.02140)，BRCA野生型患者中位OS時(shí)間分別為24.5個(gè)月和26.6個(gè)月(HR=0.84，95%CI為0.57～1.25，P=0.39749)。該研究初步表明奧拉帕利可使鉑敏感復(fù)發(fā)患者獲益。

3.1.2 SOLO-2研究[9]該研究是針對(duì)gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，奧拉帕利組和安慰劑組患者中位PFS時(shí)間分別為19.1個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.30，95%CI為0.22～0.41，P<0.0001)；獨(dú)立盲法評(píng)估的中位PFS時(shí)間分別為30.2個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.25，95%CI為0.18～0.35，P<0.0001)。OS分析顯示[35]，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位OS時(shí)間分別為51.7個(gè)月和38.8個(gè)月(HR=0.74，95%CI為0.54～1.00，P=0.054)，安慰劑組中38%的患者后續(xù)接受PARP抑制劑治療，校正安慰劑組交叉用藥后，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位OS分別為51.7個(gè)月和35.4個(gè)月(HR=0.56，95%CI為0.35～0.97)。本研究首次證實(shí)奧拉帕利維持治療可以使gBRCA突變患者OS顯著獲益。

3.1.3 OPINION研究[36]該研究是針對(duì)非gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者的Ⅲb期研究，主要分析顯示，奧拉帕利維持治療整體人群的中位PFS時(shí)間為9.2個(gè)月。亞組分析顯示，sBRCA突變患者中位PFS時(shí)間為16.4個(gè)月，HRD陽(yáng)性(包括sBRCA突變)患者中位PFS時(shí)間為11.1個(gè)月，HRD陽(yáng)性(除外sBRCA突變)患者中位PFS時(shí)間為9.7個(gè)月，HRD陰性患者中位PFS時(shí)間為7.3個(gè)月。該研究補(bǔ)充證實(shí)了奧拉帕利對(duì)非gBRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)患者維持治療的有效性。

3.1.4 L-MOCA研究[37]該研究是針對(duì)亞洲鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的Ⅲ期單臂研究，其中91.5%為中國(guó)患者，研究結(jié)果顯示奧拉帕利維持治療整體人群的中位PFS時(shí)間為16.1個(gè)月，預(yù)估的6個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別為76.0%和57.1%。其中，BRCA突變患者中位PFS時(shí)間為21.2個(gè)月，gBRCA突變患者中位PFS時(shí)間為21.4個(gè)月，BRCA野生型患者中位PFS時(shí)間為11.0個(gè)月。亞組分析顯示既往接受二線治療的患者中位PFS時(shí)間可達(dá)到18.0個(gè)月，其中二線BRCA突變患者中位PFS時(shí)間可達(dá)24.9個(gè)月，二線BRCA野生型患者中位PFS時(shí)間可達(dá)14.1個(gè)月，與全人群的亞組分析結(jié)果趨勢(shì)一致。研究表明，無(wú)論BRCA突變狀態(tài)如何，奧拉帕利維持治療均可使亞洲鉑敏感復(fù)發(fā)患者顯著獲益。

3.2 尼拉帕利相關(guān)研究

3.2.1 NOVA研究[7]該研究針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)患者，在尼拉帕利組和安慰劑組中，gBRCA突變患者中位PFS時(shí)間分別為21.0個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.27，95%CI為0.17～0.41，P<0.001)；gBRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者中位PFS時(shí)間分別為12.9個(gè)月和3.8個(gè)月(HR=0.38，95%CI為0.24～0.59，P<0.001)；BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者中位PFS時(shí)間分別為9.3個(gè)月和3.7個(gè)月(HR=0.38，95%CI為0.23～0.63，P<0.001)；BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時(shí)間分別為6.9個(gè)月和3.8個(gè)月(HR=0.58，95%CI為0.36～0.92，P=0.02)。研究表明尼拉帕利維持治療為不同BRCA和HRD狀態(tài)的鉑敏感復(fù)發(fā)患者帶來(lái)不同程度的生存獲益。在NOVA研究中，不論為何年齡組[38]和化療反應(yīng)狀態(tài)[39]，在gBRCA突變和非gBRCA突變者中，接受尼拉帕利維持治療的鉑敏感復(fù)發(fā)患者PFS均改善。OS分析顯示[40]，在尼拉帕利組和安慰劑組中，gBRCA突變患者的中位OS時(shí)間分別為43.6個(gè)月和41.6個(gè)月(HR=0.93，95%CI為0.633～1.355)，非gBRCA突變患者的中位OS時(shí)間分別為31.1個(gè)月和36.5個(gè)月(HR=1.10，95%CI為0.831～1.459)。在整體人群中，25%的患者進(jìn)展后治療相關(guān)信息缺失，采用逆概率刪失加權(quán)法(inverse probability of censoring weighting，IPCW)調(diào)整后續(xù)PARP抑制劑的應(yīng)用。應(yīng)用IPCW后，在尼拉帕利組和安慰劑組中，gBRCA突變患者的中位OS時(shí)間分別為43.8個(gè)月和34.1個(gè)月(HR=0.66，95%CI為0.44～0.99)，非gBRCA突變患者的中位OS時(shí)間分別為31.3個(gè)月和35.9個(gè)月(HR=0.97，95%CI為0.74～1.26)。

3.2.2 NORA研究[12]該研究是對(duì)中國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者開(kāi)展的采用尼拉帕利個(gè)體化起始劑量的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。在整體人群中，尼拉帕利組和安慰劑組患者的中位PFS時(shí)間分別為18.3個(gè)月和5.4個(gè)月(HR=0.32，95%CI為0.23～0.45，P<0.0001)。亞組分析提示，在尼拉帕利組和安慰劑組中，gBRCA突變患者的中位PFS時(shí)間分別為NR和5.5個(gè)月(HR=0.22，95%CI為0.12～0.39，P<0.0001)；非gBRCA突變患者中位PFS時(shí)間分別為11.1個(gè)月和3.9個(gè)月(HR=0.40，95%CI為0.26～0.61，P<0.0001)。該研究表明采用尼拉帕利個(gè)體化起始劑量可為不同BRCA狀態(tài)的中國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)患者帶來(lái)生存獲益。在NORA研究中，不論為何化療反應(yīng)狀態(tài)[41]、前次含鉑化療后6～12個(gè)月或≥12個(gè)月疾病進(jìn)展[42]，在gBRCA突變和非gBRCA突變者中，接受尼拉帕利維持治療的鉑敏感復(fù)發(fā)患者均能改善PFS。另外，無(wú)論是否接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[43]，尼拉帕利維持治療均可改善患者PFS。

3.3 氟唑帕利相關(guān)研究 FOZCUS-2研究[17]是針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，氟唑帕利組和安慰劑組患者的中位PFS時(shí)間分別為12.9個(gè)月(中位PFS時(shí)間尚未成熟，12.9個(gè)月為根據(jù)K-M曲線預(yù)測(cè)值)和5.5個(gè)月(HR=0.25，95%CI為0.17～0.36，P<0.0001)，亞組分析顯示，gBRCA突變?nèi)巳簭?fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低86%(HR=0.14，95%CI為0.07～0.28)，非gBRCA突變?nèi)巳簭?fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%(HR=0.46，95%CI為0.29～0.74)。該研究表明氟唑帕利可為不同BRCA狀態(tài)的中國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)患者維持治療后帶來(lái)PFS獲益。

3.4 PARP抑制劑維持治療后的再次維持治療 OReO研究[44]是針對(duì)既往接受過(guò)多線治療和一次PARP抑制劑維持治療且末次含鉑化療達(dá)到CR/PR的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，再次應(yīng)用奧拉帕利維持治療的Ⅲb期隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果顯示，奧拉帕利再次維持治療對(duì)比安慰劑組，BRCA突變患者中位PFS時(shí)間分別為4.3個(gè)月和2.8個(gè)月(HR=0.57，95%CI為0.37～0.87，P=0.022)；非BRCA突變患者中位PFS時(shí)間分別為5.3個(gè)月和2.8個(gè)月(HR=0.43，95%CI為0.26～0.71，P=0.0023)，其中BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者中位PFS時(shí)間分別為5.3個(gè)月和2.8個(gè)月(HR=0.52，95%CI為0.26～1.10)；BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時(shí)間分別為5.4個(gè)月和2.8個(gè)月(HR=0.49，95%CI為0.21～1.23)。研究表明奧拉帕利再次維持治療對(duì)不同BRCA和HRD狀態(tài)的患者可有一定程度的PFS獲益。值得注意的是，與BRCA突變組相比，非BRCA突變組再次奧拉帕利維持治療的PFS獲益較大，分析發(fā)現(xiàn)非BRCA突變組中PARP抑制劑先后使用不同種類的比例高于BRCA突變組。

基于以上臨床研究證據(jù)，對(duì)于含鉑化療達(dá)到CR或PR的鉑敏感復(fù)發(fā)全人群患者，推薦奧拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利維持治療，基于獲益程度，對(duì)BRCA突變患者為1類推薦，對(duì)BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者和BRCA野生型/HRD陰性患者為2A類推薦。對(duì)既往應(yīng)用PARP抑制劑維持治療6個(gè)月以上者，推薦可以再次應(yīng)用奧拉帕利維持治療(2B類推薦)，先后應(yīng)用不同的PARP抑制劑是否更加獲益值得進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。

4 復(fù)發(fā)性卵巢癌的后線治療

對(duì)既往接受大于二線化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療為后線治療。后線治療患者的一般狀況較差，對(duì)藥物反應(yīng)不敏感，可供臨床選擇的有效藥物比較缺乏，而PARP抑制劑相對(duì)于細(xì)胞毒性化療藥物毒性較小，用于后線治療具有一定的優(yōu)勢(shì)。多種PARP抑制劑相繼獲得美國(guó)FDA或中國(guó)NMPA批準(zhǔn)用于多次復(fù)發(fā)的卵巢癌的后線治療，為此類患者提供了“去化療”的治療選擇。

4.1 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療 對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者應(yīng)該首選含鉑化療方案，但對(duì)于難以耐受含鉑化療、對(duì)鉑類藥物過(guò)敏、不再同意接受化療者，有必要探索其他替代治療方案。

4.1.1 奧拉帕利相關(guān)研究

4.1.1.1 SOLO-3研究[45-46]該研究是應(yīng)用奧拉帕利單藥治療既往接受了二線及以上化療的gBRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，與由醫(yī)生自主決定的不含鉑類的化療方案相比，奧拉帕利單藥治療顯著提高了患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)[72.2% vs 51.4%，比值比(odds ratio，OR)=2.53，95%CI為1.40～4.58，P=0.002]，奧拉帕利組和化療組的獨(dú)立盲法評(píng)估的中位PFS時(shí)間分別為13.4個(gè)月和9.2個(gè)月(HR=0.62，95%CI：0.43～0.91，P=0.013)。最終生存分析顯示，奧拉帕利組和化療組患者的中位OS時(shí)間分別為34.9個(gè)月和32.9個(gè)月，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.07，95%CI為0.76～1.49，P=0.714)，可能與25%的化療組患者提前退出研究影響評(píng)估OS相關(guān)。

4.1.1.2 CLIO研究[47]在BRCA野生型鉑敏感復(fù)發(fā)的EOC患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療(卡鉑聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體/吉西他濱)相比，奧拉帕利單藥治療的ORR、疾病控制率、中位PFS時(shí)間、中位OS時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.1.1.3 LIGHT研究[48-49]是基于BRCA突變和HRD狀態(tài)評(píng)估鉑敏感復(fù)發(fā)EOC患者接受奧拉帕利治療的研究。結(jié)果顯示，gBRCA突變、sBRCA突變、BRCA野生型/HRD陽(yáng)性、BRCA野生型/HRD陰性患者的ORR分別為69%、64%、29%、10%；中位PFS時(shí)間分別為11.0個(gè)月、10.8個(gè)月、7.2個(gè)月、5.4個(gè)月；18個(gè)月的OS率分別為88.0%、86.4%、78.6%、59.6%。

4.1.2 尼拉帕利相關(guān)研究

4.1.2.1 QUADRA研究[11]在尼拉帕利單藥治療既往接受過(guò)三線及以上治療的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，BRCA突變患者的ORR為39%，HRD陽(yáng)性患者的ORR為26%。

4.1.2.2 AVANOVA2研究[50-51]該研究是一項(xiàng)比較尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗或尼拉帕利單藥治療不限既往治療線數(shù)的鉑敏感復(fù)發(fā)EOC患者的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間16.9個(gè)月，在尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療組和尼拉帕利單藥治療組中，患者的中位PFS時(shí)間分別為11.9個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.35，95%CI為0.21～0.57，P<0.0001)，ORR分別為60%和27%(OR=4.23，P=0.001)。其中，BRCA突變患者中位PFS時(shí)間分別為14.4個(gè)月和9.0個(gè)月(HR=0.49，95%CI為0.21～1.15)；BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者中位PFS時(shí)間分別為11.9個(gè)月和4.1個(gè)月(HR=0.19，95%CI為0.06～0.59)；BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時(shí)間分別為11.3個(gè)月和4.2個(gè)月(HR=0.40，95%CI為0.19～0.85)。生存分析顯示，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療組和尼拉帕利單藥治療組患者的中位OS時(shí)間分別為29.4個(gè)月和27.8個(gè)月(HR=0.75，95%CI為0.44～1.28，P=0.30)。

4.1.3 氟唑帕利相關(guān)研究 FZOCUS-3研究[15]應(yīng)用氟唑帕利治療既往2～4線含鉑化療的gBRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)EOC患者，結(jié)果顯示：獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(Independent Review Committee，IRC)和研究者評(píng)估的ORR分別為69.9%和70.8%；中位PFS時(shí)間分別為12.0個(gè)月和10.3個(gè)月。中位OS時(shí)間尚未達(dá)到，12個(gè)月和18個(gè)月OS率分別為93.7%和89.2%。

4.1.4 帕米帕利相關(guān)研究 在BGB-290-102研究[16]中，應(yīng)用帕米帕利治療既往二線及以上含鉑化療的gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)EOC患者，結(jié)果顯示：IRC和研究者評(píng)估的ORR分別為64.6%和62.2%；IRC評(píng)估的中位PFS時(shí)間為15.2個(gè)月。中位OS時(shí)間尚未達(dá)到，6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為93.2%和83.5%。

基于上述研究證據(jù)，推薦經(jīng)二線及以上化療BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用奧拉帕利單藥治療(2A類)；經(jīng)三線及以上化療HRD陽(yáng)性的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用尼拉帕利單藥治療(2B類)，鉑敏感復(fù)發(fā)后可用尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療(2B類)；經(jīng)二線及以上化療BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用氟唑帕利、帕米帕利單藥治療(2B類)。

4.2 鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的治療 鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者對(duì)含鉑化療方案一般不再敏感，原則上推薦非鉑化療，但臨床反應(yīng)率有限，多在20%左右。一旦鉑耐藥復(fù)發(fā)，患者往往難以治愈，在姑息治療的同時(shí)必須兼顧生活質(zhì)量，比化療藥物毒性較低的PARP抑制劑對(duì)于BRCA突變患者是一種“去化療”的治療選擇。

4.2.1 奧拉帕利相關(guān)研究

4.2.1.1 Study 42研究[6]對(duì)既往接受三線及以上含鉑化療方案的BRCA突變鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者給予奧拉帕利治療，ORR達(dá)31.1%。奧拉帕利是第一個(gè)在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中表現(xiàn)出臨床療效的PARP抑制劑[52]。

4.2.1.2 CLIO研究[47]針對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，奧拉帕利單藥治療組患者的ORR高于化療組(18% vs 6%)，但尚未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析提示BRCA突變型患者較野生型患者獲益顯著。

4.2.2 尼拉帕利相關(guān)研究

4.2.2.1 QUADRA研究[11]尼拉帕利單藥治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌，BRCA突變患者、HRD陽(yáng)性患者和HRD陰性/未知患者的ORR分別為27%、10%和3%，這提示尼拉帕利對(duì)BRCA突變鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌有一定療效。

4.2.2.2 TOPACIO研究[53]尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌患者的ORR為18%，疾病控制率為65%，治療效果不受BRCA狀態(tài)的影響。

4.2.2.3 ANNIE研究[54]尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌療效可評(píng)估者的ORR為55.6%，中位PFS時(shí)間為8.3個(gè)月。該研究初步表明此種聯(lián)合治療可作為耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的一種新選擇。

4.2.3 帕米帕利相關(guān)研究 在BGB-290-102研究[16]中，應(yīng)用帕米帕利治療既往二線及以上含鉑化療的gBRCA突變的鉑耐藥復(fù)發(fā)EOC，結(jié)果顯示：IRC和研究者評(píng)估的ORR分別為31.6%和26.3%；IRC評(píng)估的中位PFS時(shí)間為6.2個(gè)月。中位OS時(shí)間為13.6個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為73.4%和50.5%。據(jù)此，帕米帕利在國(guó)內(nèi)首先獲批鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌后線治療適應(yīng)證。

基于以上循證醫(yī)學(xué)較低級(jí)別的研究證據(jù)，對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，推薦奧拉帕利單藥治療經(jīng)三線及以上化療的BRCA突變患者(2B類)；推薦尼拉帕利用于三線以上BRCA突變患者(2B類)；推薦尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼(2B類)、尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗(3類)治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌；推薦帕米帕利治療二線及以上gBRCA突變患者(2B類)。

PARP抑制劑用于一線、二線維持治療和后線治療的藥物用法見(jiàn)表5。

表5 PARP抑制劑用于一線、鉑敏感復(fù)發(fā)后維持治療和后線治療的藥物用法

5 PARP抑制劑使用的安全性管理

5.1 PARP抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理 在PARP抑制劑用藥過(guò)程中，大部分患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，特點(diǎn)如下：(1)不良反應(yīng)以輕度或中度為主，即不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common termi-nology criteria for adverse events，CTCAE)毒性分級(jí)1～2級(jí)更為常見(jiàn)，患者耐受性高于化療(細(xì)胞毒性藥物)；(2)大部分不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥前期(前3個(gè)月)，隨著用藥時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，患者耐受，不良反應(yīng)的程度逐漸減弱；(3)PARP抑制劑的不良反應(yīng)呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，大部分不良反應(yīng)通過(guò)減量、對(duì)癥治療等方法可控制；(4)血液學(xué)、胃腸道不良反應(yīng)及疲勞最常見(jiàn)。大部分3～4級(jí)不良反應(yīng)為血液學(xué)不良反應(yīng)，且是調(diào)整藥物劑量、中斷和停止用藥的最主要原因，0.9%～27.0%的患者因不良反應(yīng)而終止用藥，大部分患者可長(zhǎng)期用藥維持治療[9,11-12]。(5)不同PARP抑制劑的藥物結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)以及代謝途徑不完全一致，需要患者關(guān)注不同藥物毒性特點(diǎn)，更好地進(jìn)行預(yù)防監(jiān)測(cè)和處理。(6)奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療毒性與兩種藥物單獨(dú)使用毒性并未出現(xiàn)明顯的疊加效應(yīng)，毒性可耐受。奧拉帕利或尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲勞、惡心、貧血、血小板減少和高血壓。3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為48.5%～77.0%，主要為貧血、血小板減少和高血壓。需要注意貝伐珠單抗相關(guān)高血壓的管理。臨床醫(yī)生需要重視PARP抑制劑使用過(guò)程中的毒性管理，通過(guò)告知使患者對(duì)毒性有適當(dāng)預(yù)知，合理地監(jiān)測(cè)和處理，提高患者依從性，并減少用藥中斷造成的血藥濃度波動(dòng)，提高患者生存質(zhì)量和療效。

5.1.1 血液學(xué)不良反應(yīng) 使用PARP抑制劑的患者需要每月檢查血常規(guī)，并建議在開(kāi)始用藥的第1個(gè)月內(nèi)每周檢查血常規(guī)。

5.1.1.1 貧血 貧血是使用PARP抑制劑最常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)，總體發(fā)生率為21.0%～89.4%，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%～41.6%。一般處理原則：(1)血紅蛋白水平降至80～100g/L者，可在監(jiān)測(cè)血常規(guī)的情況下繼續(xù)使用PARP抑制劑，對(duì)缺鐵、葉酸缺乏患者可補(bǔ)充鐵劑和葉酸補(bǔ)充劑，促紅細(xì)胞生成素需謹(jǐn)慎使用；(2)血紅蛋白水平<80g/L者，暫停使用PARP抑制劑，對(duì)于出現(xiàn)貧血癥狀的患者必要時(shí)采用紅細(xì)胞輸注治療，待血紅蛋白水平恢復(fù)至≥90g/L后，下調(diào)一個(gè)劑量水平恢復(fù)PARP抑制劑使用(常用PARP抑制劑的減量方法見(jiàn)表6，氟唑帕利待血紅蛋白恢復(fù)至≥80g/L后恢復(fù)用藥)，恢復(fù)用藥后每周監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平至平穩(wěn)；(3)如果停藥28d內(nèi)血紅蛋白仍未能恢復(fù)至可用藥水平，或減量至最低劑量仍再次發(fā)生血紅蛋白降至80g/L以下，應(yīng)停止用藥。使用帕米帕利的患者首次發(fā)生血紅蛋白水平低于90g/L時(shí)，需要暫停用藥，治療直至血紅蛋白水平恢復(fù)至≥90g/L，下調(diào)一個(gè)劑量水平給藥。再次發(fā)生，適當(dāng)?shù)闹С中灾委熁驎和Ｓ盟幒笾委熤敝裂t蛋白水平恢復(fù)至≥90g/L后繼續(xù)40mg每日2次劑量水平用藥或暫停用藥后降至20mg每日2次劑量水平恢復(fù)用藥；若貧血危及生命，需緊急治療：暫停給藥并遵醫(yī)囑治療直至血紅蛋白水平恢復(fù)至≥90g/L，下調(diào)一個(gè)劑量水平以20mg每日2次給藥；在20mg每日2次劑量水平再次出現(xiàn)貧血危及生命，且貧血不是由于其他干擾事件(如胃腸道出血)引起，應(yīng)停用帕米帕利。

表6 PARP抑制劑劑量調(diào)整方法

5.1.1.2 血小板減少 血小板減少的發(fā)生率為14%～61%，3～4級(jí)血小板減少的發(fā)生率為1%～34%。處理方法：(1)血小板計(jì)數(shù)降至(50～100)×109/L患者，可在監(jiān)測(cè)血常規(guī)的情況下繼續(xù)使用PARP抑制劑；(2)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L者，暫停使用PARP抑制劑，待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至75×109/L以上(氟唑帕利待小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至50×109/L以上)，下調(diào)一個(gè)劑量水平并恢復(fù)PARP抑制劑使用；(3)治療可使用血小板生成素、白介素-11、血小板生成素受體激動(dòng)劑等藥物。血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L，有出血傾向患者予輸注血小板；(4)如果停藥28d內(nèi)血小板計(jì)數(shù)仍未能恢復(fù)至可用藥水平，或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生血小板減少，停止用藥。

使用尼拉帕利患者：對(duì)體重<77kg或血小板計(jì)數(shù)<150×109/L的患者，建議尼拉帕利的初始劑量為200mg/d，監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)如低于100×109/L者，則暫停使用PARP抑制劑，待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)的最低值決定恢復(fù)使用PARP抑制劑的劑量：如血小板計(jì)數(shù)最低值為(75～100)×109/L，可原劑量恢復(fù)PARP抑制劑使用；如血小板計(jì)數(shù)最低<75×109/L，或2次以上發(fā)生血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，減量恢復(fù)PARP抑制劑使用，每周監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)至平穩(wěn)。

5.1.1.3 中性粒細(xì)胞減少 中性粒細(xì)胞減少是第3種常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)，總發(fā)生率為5.0%～61.1%，其中4.0%～33.6%為3～4級(jí)不良反應(yīng)。處理方法：(1)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至(1.0～2.0)×109/L，在監(jiān)測(cè)血常規(guī)的情況下可繼續(xù)使用PARP抑制劑。(2)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L，暫停使用PARP抑制劑，必要時(shí)使用粒細(xì)胞刺激因子等藥物治療。待中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至1.5×109/L以上，下調(diào)劑量恢復(fù)用藥。使用氟唑帕利者待中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至1.0×109/L以上，首次發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏且不伴發(fā)熱可考慮原劑量恢復(fù)用藥，2次以上發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏或伴發(fā)熱，或伴血小板降低至75×109/L以下患者需下調(diào)一個(gè)劑量水平恢復(fù)使用，恢復(fù)用藥后每周監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)至平穩(wěn)。(3)中性粒細(xì)胞減少治療可考慮使用短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，如果停藥28d內(nèi)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)仍未恢復(fù)至可用藥水平，或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至1.0×109/L以下，應(yīng)停止用藥。

5.1.2 非血液學(xué)不良反應(yīng)

5.1.2.1 胃腸道不良反應(yīng) 惡心是最常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)，發(fā)生率為48.0%～73.6%。其他常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)包括便秘、嘔吐和腹瀉，1～2級(jí)不良反應(yīng)多見(jiàn)。預(yù)防和管理：(1)告知患者發(fā)生惡心等胃腸道癥狀的可能性較大，給患者合理的預(yù)期；(2)對(duì)癥治療，可以參照細(xì)胞毒藥物化療引起胃腸道不良反應(yīng)的管理，可使用胃腸動(dòng)力藥、5-羥色胺受體拮抗劑等止吐藥物，必要時(shí)在睡前30～60min服用止吐藥物，注意服用奧拉帕利時(shí)應(yīng)避免使用阿瑞匹坦等神經(jīng)激肽-1(neurokinin-1，NK-1)抑制劑(CYP3A4抑制劑)，PARP抑制劑在睡前服用有助于減少惡心的發(fā)生；(3)暫停PARP抑制劑用藥及減量：CTCAE 2級(jí)以上不良反應(yīng)經(jīng)治療后未能緩解，或出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)，需暫停PARP抑制劑用藥，直至不良反應(yīng)降至1級(jí)或緩解，恢復(fù)PARP抑制劑用藥時(shí)要考慮減量(特別是第2次暫停用藥后)。PARP抑制劑劑量已減至最低、不良反應(yīng)癥狀仍持續(xù)的患者要停止用藥。

5.1.2.2 疲勞 疲勞是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，29.2%～66.0%使用PARP抑制劑的患者有疲勞癥狀，大部分為1～2級(jí)癥狀，3級(jí)以上的疲勞癥狀發(fā)生率小于10%。預(yù)防和管理：(1)給患者合理的預(yù)期，告知可能發(fā)生的疲勞癥狀；(2)對(duì)癥治療，必要的鎮(zhèn)痛、抗抑郁治療；(3)非藥物干預(yù)，認(rèn)知行為療法和營(yíng)養(yǎng)咨詢；(4)如果疲勞仍然持續(xù)，出現(xiàn)CTCAE 2級(jí)以上不良反應(yīng)，且處理后無(wú)法緩解，或出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥。待癥狀改善后原劑量或減量(特別是第2次暫停用藥后)繼續(xù)用藥。對(duì)于劑量已減至最低、疲勞癥狀仍難以控制的患者要考慮停止用藥。

5.1.2.3 其他不良反應(yīng) 幾種PARP抑制劑均有頭痛(5.3%～30.0%)和失眠(5.6%～31.4%)的報(bào)道，多為1～2級(jí)不良反應(yīng)。較少出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括呼吸困難、鼻咽炎、咳嗽；高血壓、心動(dòng)過(guò)速和心悸；以及偶有患者出現(xiàn)血清肌酐水平升高。其他報(bào)道的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛和背痛。對(duì)于非血液學(xué)毒性處理原則如下：1～2級(jí)不良反應(yīng)，可在對(duì)癥治療、監(jiān)護(hù)情況下繼續(xù)使用PARP抑制劑；對(duì)3級(jí)及以上不良反應(yīng)，需要暫停用藥，處理待不良反應(yīng)降至1級(jí)以下再恢復(fù)用藥，并考慮減量，如已減至最低劑量，癥狀仍持續(xù)超過(guò)28d考慮終止用藥。

5.1.3 繼發(fā)惡性腫瘤 在使用PARP抑制劑相關(guān)臨床研究中少數(shù)患者可發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤(骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病)，發(fā)生率為0～8%(安慰劑組發(fā)生率為0～4%)，通常發(fā)生于長(zhǎng)期治療后，是嚴(yán)重的不良事件。需要指出所有發(fā)生骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病患者除PARP抑制劑外，之前均接受過(guò)鉑類等DNA損傷藥物治療，部分患者還存在骨髓發(fā)育不良或其他原發(fā)性惡性腫瘤病史，難以完全歸結(jié)于PARP抑制劑的使用。如果患者在使用PARP抑制劑時(shí)出現(xiàn)難以改善的全血細(xì)胞減少，排除如營(yíng)養(yǎng)缺乏或病毒感染等原因者，應(yīng)轉(zhuǎn)診血液科進(jìn)行骨髓穿刺檢查，一旦診斷為骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病，必須立即停用PARP抑制劑。

5.2 PARP抑制劑與其他藥物的相互作用 幾種PARP抑制劑的代謝途徑不同，尼拉帕利主要通過(guò)羧酸酯酶代謝，奧拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶途徑代謝，其中奧拉帕利和氟唑帕利通過(guò)CYP3A酶代謝，帕米帕利主要通過(guò)CYP2C8和CYP3A酶代謝。因此，在服用奧拉帕利、氟唑帕利時(shí)，不推薦合并使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑(如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等)或中效CYP3A抑制劑(如阿瑞匹坦、環(huán)丙沙星、克唑替尼、氟康唑、伊馬替尼等)，如果必須合并使用，PARP抑制劑需要減量。此外，強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平、卡馬西平等)可能導(dǎo)致奧拉帕利等藥物血藥濃度降低，也應(yīng)避免與奧拉帕利等PARP抑制劑同時(shí)使用。在奧拉帕利、氟唑帕利治療期間，應(yīng)告知患者避免食用含有CYP3A抑制劑的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁。帕米帕利與CYP3A抑制劑合用無(wú)需調(diào)整劑量，而與CYP2C8抑制劑或誘導(dǎo)劑合用尚無(wú)數(shù)據(jù)，應(yīng)該慎用。尼拉帕利主要通過(guò)羧酸脂酶代謝，該酶不是主要的藥物代謝酶，與其他藥物的交互作用較少，但亦缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。

6 結(jié)語(yǔ)

PARP抑制劑是在HRD基礎(chǔ)上通過(guò)“合成致死”效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用的靶向藥物，它的問(wèn)世改變了卵巢癌的治療模式，使維持治療成為卵巢癌全程管理的重要組成部分，具有里程碑式的意義。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，對(duì)于新診斷的晚期高級(jí)別漿液性和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌初始化療后達(dá)到CR或PR的患者，應(yīng)用PARP抑制劑一線維持治療可顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間，特別是對(duì)于BRCA基因突變或/和HRD陽(yáng)性的患者療效更加顯著。對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者達(dá)到CR或PR后應(yīng)用PARP抑制劑維持治療可使全人群PFS顯著獲益，甚至OS顯著獲益。PARP抑制劑目前主要用于卵巢癌治療緩解后的維持治療，但亦可用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的后線治療，作為“去化療”的治療藥物僅推薦用于BRCA突變或/和HRD陽(yáng)性患者。PARP抑制劑總體上藥物毒性反應(yīng)低于細(xì)胞毒性化療藥物，但仍需對(duì)其血液學(xué)和非血液學(xué)毒性進(jìn)行嚴(yán)格管理，除了及時(shí)處理貧血、血小板減少、疲勞等常見(jiàn)不良反應(yīng)外，對(duì)少見(jiàn)的骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病亦應(yīng)引起重視。臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握PARP抑制劑用藥適應(yīng)證，推薦用藥前常規(guī)檢測(cè)BRCA基因突變，有條件者進(jìn)行HRD檢測(cè)，以精準(zhǔn)指導(dǎo)臨床用藥、評(píng)估預(yù)后。臨床醫(yī)生應(yīng)了解PARP抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、配伍禁忌、耐藥產(chǎn)生等問(wèn)題，關(guān)注用藥依從性，加強(qiáng)卵巢癌長(zhǎng)期治療管理。

指南執(zhí)筆人：

孔北華 劉繼紅 黃 鶴 王新宇 鹿 欣

李 寧 姜 潔 張 瑜 高慶蕾 張國(guó)楠

梁志清 向 陽(yáng) 崔 恒 謝 幸 馬 丁

指南專家組成員(以姓氏筆畫(huà)為序)：

萬(wàn)小平 上海市第一婦嬰保健院

馬 丁 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王丹波 遼寧省腫瘤醫(yī)院

王世宣 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

王建六 北京大學(xué)人民醫(yī)院

王新宇 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

孔北華 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

呂衛(wèi)國(guó) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

曲芃芃 天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

向 陽(yáng) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

劉繼紅 中山大學(xué)腫瘤防治中心

李 寧 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

楊興升 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

楊佳欣 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

吳小華 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

吳令英 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

汪 輝 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

沈 鏗 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

宋 坤 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

張 瑜 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

張國(guó)楠 四川省腫瘤醫(yī)院

陳 剛 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

趙 霞 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

哈春芳 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

姜 潔 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

徐叢劍 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

高慶蕾 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

高雨農(nóng) 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

郭瑞霞 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

黃 鶴 中山大學(xué)腫瘤防治中心

崔 恒 北京大學(xué)人民醫(yī)院

康 山 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

鹿 欣 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

梁志清 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

程文俊 江蘇省人民醫(yī)院

謝 幸 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院