對藥品上市許可持有人進行藥品上市后變更的管理

吳仁德，謝春菲，金獅，梁國嬪

江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330000

藥品生產是依賴穩(wěn)定、一致和持續(xù)可控的狀態(tài)來確保產品的質量、安全性和有效性的［1］。這就要求企業(yè)必須具備科學有效的藥品質量體系（PQS），包括工藝性能和質量監(jiān)測系統、糾正與預防措施系統（CAPA）、變更管理系統和管理回顧等。隨著時代的進步，藥品的受眾在發(fā)生變化，用藥需求也隨之發(fā)生變化，藥品上市許可持有人要謀求發(fā)展，必須不斷地進行創(chuàng)新及產品研發(fā)、工藝改進等工作，而創(chuàng)新、持續(xù)改進、工藝性能和產品質量監(jiān)測結果以及CAPA 可能會導致變更［2］?？梢哉f在藥品整個生命周期中，變更貫穿始終。

為鼓勵持續(xù)改進，同時確保藥品質量，使變更達到預期的目的，國際上主要的GMP 法規(guī)或指南均對變更管理給予高度關注并作出了相應的規(guī)定。歐美采取以風險為基礎劃分變更事項風險級別的方法，增加企業(yè)對生產變更操作的靈活性和對上市后變更的預測性，促進企業(yè)應用新技術，節(jié)約監(jiān)管資源和企業(yè)變更成本［3］。與歐盟、美國、日本相比，我國在產品上市后對藥品上市許可持有人變更采取比較嚴格的審批制度［4］。2021 年，國家藥品監(jiān)督管理局和藥品審評中心密集出臺了已上市化學藥品、中藥、生物制品藥學變更的政策和研究技術指導原則，為各級藥監(jiān)部門對藥品變更監(jiān)管及藥品上市許可持有人進行藥品變更提供了強有力的政策支持和技術指導。

1 藥品上市許可持有人應在相關變更法律法規(guī)要求下進行變更，遵守變更管理原則

1.1 依法依規(guī)原則

藥品上市后的各種變更會對藥品的安全性、有效性、質量可控性產生影響甚至重大影響，藥品變更管理也因此受到各國監(jiān)管機構和法律體系的嚴格規(guī)定［5］。目前規(guī)范和管理這些變更的法律體系主要由《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》《藥品生產質量管理規(guī)范》等法律法規(guī)組成。其中《藥品上市后變更管理辦法（試行）》中對藥品上市許可持有人藥品上市后變更管理責任進一步強化，進一步規(guī)范藥品上市后變更工作，將藥品上市后變更進行了科學合理分類［6］。藥品上市許可持有人應在該辦法及相關的變更指導原則框架下依法依規(guī)進行變更活動。

1.2 風險控制原則

針對技術變更應當在變更前開展風險評估，根據風險評估結論對變更進行分級管理；對變更過程中識別出的風險采取有效的預防措施，加以控制或消除，并對效果進行科學、合理的評價。藥品處方、生產工藝、批量、質量標準等某一方面的變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來全面的影響，藥品上市許可持有人應在變更研究的基礎上，進行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品帶來的影響。

1.3 主體原則

藥品上市許可持有人是變更研究的主體，需要承擔起保證產品質量的主體責任，要不斷深入對產品的研究［7］，對變更發(fā)生的后果負主體責任，切實提升完善其質量管理體系。藥品上市許可持有人應對藥品的研發(fā)、生產、質量控制、產品的性質等有著全面和準確的了解，當發(fā)生變更時，藥品上市許可持有人應當全面掌控變更的起因、過程及結果，部署好各參與變更部門的各項工作，以更高效完成變更工作，實現藥品的全生命周期管理。

2 藥品上市許可持有人應在充分的風險評估基礎上，建立科學合理的變更管理系統

為正確評估、批準和實施變更，企業(yè)應具備有效的變更管理系統。良好的變更管理系統可確保及時有效地開展變更活動，且應保證不會產生非預期的變更后果。

2.1 變更管理人員的確定

所有的變更都是由人來完成的，從變更申請的提出，到對變更申請進行評估、審核、制定實施計劃，再到進行相應試驗、驗證、更新相關規(guī)程等，再到批準變更實施及變更跟蹤反饋效果等，各個階段都離不開相關實施人及質量部門、法規(guī)部門等相關部門的配合與支持，這對參與變更人員的素質及其是否具備相關變更知識儲備是一大考驗。故企業(yè)在變更工作開展前應確定變更人員，組建相應的變更工作主管部門。

2.2 知識管理與變更管理過程之間的關系

藥品上市許可持有人必須在整個產品生命周期中使用有效的藥品質量體系（PQS），這包括由知識管理所支持的適當變更管理［8］。變更研究的目的是在藥品全生命周期內，通過不斷積累藥品生產與質量數據、加深對工藝的理解而進行持續(xù)改進，提升工藝穩(wěn)健性，提升質量［9］。對變更的評估應當基于對產品和工藝的知識管理，所稱的知識應當包含并不限于：原輔料、廠房和設備、分析方法、工藝步驟、供應商、質量標準、包裝材料、操作規(guī)程等。知識管理貫穿于整個變更管理過程，藥品上市許可持有人應充分認識到知識管理的重要性，在變更過程中不斷地收集、分析、儲存和傳遞關于產品、生產工藝及組分信息等知識，以期達到變更管理效能最大化。知識管理與變更過程之間的關系見圖1。

圖1 知識管理與變更過程之間的關系

2.3 變更管理程序

變更管理程序包含：變更的風險評估，變更申請，制定變更實施計劃（SMP），制定變更項目實施方案和報告（STP），變更實施的審核與批準，變更實施與跟蹤，變更效果評價及變更級別再確認，合規(guī)申報和批準變更生效，變更回顧與分析等。其中風險評估至關重要，是對變更的必要性進行確認。藥品上市許可持有人可運用藥品質量風險管理（quality risk management，QRM）工具［10］，對變更進行風險分析研判，根據變更的可能風險程度及影響因素范圍，確定變更的風險級別；按照層級管理原則，確定責任部門和人員開展后續(xù)的變更管理工作，并擬定合適的預防措施。如果評估結論為變更風險不可控，或預防措施成本不可接受，則風險不可接受，應停止變更活動。

2.4 變更風險評估

變更風險評估是全方位的，其內容要素應包括：質量影響評估（包涵質量標準、檢驗方法及驗證、穩(wěn)定性研究、工藝驗證、生物等效性研究、設備環(huán)境等）和必要性評估。在保證藥品在變更后質量的安全、有效、質量均一和穩(wěn)定性前提下，也應考慮其他一些必要性因素，如EHS 影響（環(huán)境Environment、健康Health、安全Safety），成本影響，消費者影響及市場因素影響等。在考慮藥品質量及經濟因素的同時，不應該放松其社會因素的考量，只有三者有機結合，達到辯證統一，才能算得上是一個科學合理的變更。

3 科學合理開展變更管理工作

3.1 變更管理類別的確定

藥品上市持有人發(fā)生的變更在法律、法規(guī)或技術指導原則中已明確變更管理類別的，一般應當根據規(guī)定確定變更管理類別。未明確變更管理類別的，持有人應當根據變更管理規(guī)程、風險評估結論、研究驗證結論和產品自身特性等技術手段，參考有關技術指導原則，科學合理確定變更管理類別。

3.2 法規(guī)中未明確變更管理類別的確定

藥品上市持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎上無法確定變更管理類別的，可以與省級藥品監(jiān)管部門進行溝通。自國家發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以來，各省藥監(jiān)局陸續(xù)出臺了本省和上述變更文件相配套的文件，以管理中等變更，并促進省內各類變更的科學規(guī)范進行，更好地為企業(yè)服務。如2021 年1 月18 日浙江省在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布變更管理文件5天后發(fā)布了《浙江省藥品監(jiān)督管理局關于藥品上市后變更管理類別溝通交流有關事項的公告》（2021 年第1 號）［11］；2021 年9 月3 日江西省發(fā)布了《江西省藥品監(jiān)督管理局關于藥品上市后變更管理類別溝通交流事宜的通知》（贛藥監(jiān)藥注〔2021〕24 號）［12］等。

在各省出臺的藥品上市后變更管理類別溝通交流工作文件中，都明確了溝通交流的工作程序，溝通的類別與方式以及需報送的相關研究資料等。各持有人應充分利用省內出臺的變更相關實施細則等規(guī)章進行變更工作，應注意的是在溝通未達成一致的條件下進行變更時應采取就高不就低原則。如屬于審批類變更意見不一致的，持有人應按照審批類變更提出申請；對變更到底屬于備案類還是報告類不一致的，應以備案類進行。

4 企業(yè)應做好變更后的回顧分析等后續(xù)研究工作

變更不會因為經過風險評估，通過了相應的批準，實施了變更就結束，企業(yè)應當在變更實施后繼續(xù)收集相應的數據，進行相關的變更后研究，以確認變更是否在達到預期的目的同時，未產生不良的后果。

企業(yè)對產品的長期監(jiān)測數據包括：偏差、穩(wěn)定性考察、年度數據回顧及投訴處理等。他們將為產品變更后的質量提供有力的證據和反饋。通過對以上監(jiān)測數據的評估，如果發(fā)現任何質量相關的問題，應進行調查并確認是否由變更所引起。如果是，應重新評估變更并做出相應處理行動。

藥品上市持有人應針對不同級別的變更制定不同的階段性回顧分析周期與頻次，重點針對變更后的效果穩(wěn)定性、質量穩(wěn)定性及系統影響性進行研究，并形成變更事項回顧分析報告。所有的變更應在年度質量回顧中進行回顧與分析，并形成年度報告。特別要注意的是，若在變更回顧分析中發(fā)現新的風險，應及時進行重新風險評估與分析，必要時制定相應的糾正與預防措施，如補充申請，恢復原狀，對已上市藥品進行召回等相應管控措施。

5 充分重視質量體系類變更工作

在變更類別中，除注冊事項和監(jiān)管事項變更外，還存在一種質量體系類的變更，即除申報類變更事項以外的其他與生產、質量相關的變更。如：工藝參數和內控質量標準在批準范圍內的調整；不改變設備工作原理的非關鍵設施設備變更；人員的變更（關鍵崗位人員除外）；組織機構的變更；文件系統的變更；設備或廠房的編號原則變更等。

企業(yè)不能因為質量體系類變更不用向相關部門報備而隨意為之，相反此類變更也應當按照GMP要求進行管理，開展必要的確認、驗證、校驗、穩(wěn)定性考察及回顧分析等工作。一方面這是法規(guī)要求，GMP（2010 年修訂）第162 條中規(guī)定變更等其他重要文件資料應當長期保存，這有利于企業(yè)完善產品檔案，可以完整地追溯產品從研發(fā)以來的整個歷史過程。另一方面此類變更對產品質量的影響存在不確定性，若不嚴格按照變更程序進行，與藥品管理法中的質量可控性背道而馳，這是不可接受的。

值得注意的是，此類變更若未關聯申報類變更，則應在GMP 管理要求下，按照企業(yè)內部相應的變更管理規(guī)程進行變更申報及流程管理，而無需向監(jiān)管部門申報。但如果此類非申報類變更關聯了生產監(jiān)管變更或藥品注冊事項變更，則應當按照申報類變更管理規(guī)程進行變更工作。

6 結語

藥品上市后變更對于藥品上市持有人來說是一項科學嚴謹且持久的工作，持有人應加強主體責任意識，在相關法律、法規(guī)及技術指導原則的指引下，建立科學合理的變更體系，整合企業(yè)各種資源，制定科學合理的變更管理程序，對變更進行充分的風險評估，同時應做好變更后的回顧分析等后續(xù)研究工作，將變更工作做得更細、更實，在不斷提高企業(yè)藥品質量水平前提下，實現經濟效益及社會效益雙提升。