以膀胱癌根治術(shù)為模型檢測(cè)前列腺特異性抗原半衰期

劉正浩 柯春錦 田繼華 曾星 王志華 胡志全 楊春光

前列腺癌在世界范圍內(nèi)居男性惡性腫瘤發(fā)病率第二位[1]，也是我國(guó)中老年男性的常見(jiàn)惡性腫瘤之一。PSA是應(yīng)用最廣泛的前列腺癌標(biāo)志物，常用于前列腺癌的篩查、診斷、腫瘤負(fù)荷監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估[2]。前列腺癌經(jīng)首次治療后，對(duì)血清PSA的縱向監(jiān)測(cè)是檢測(cè)腫瘤殘留、復(fù)發(fā)或進(jìn)展最簡(jiǎn)便的方法[3]。前列腺癌根治術(shù)后無(wú)瘤狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)是PSA<0.1 ng/ml[4]。PSA的半衰期是PSA的動(dòng)態(tài)指標(biāo)之一，能夠更好地反映腫瘤的生物學(xué)特性[5]；掌握PSA水平動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)，能夠幫助臨床醫(yī)師更準(zhǔn)確地評(píng)估病情。基于國(guó)外人群的研究顯示PSA代謝清除遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)[6]。但是，PSA半衰期的研究在國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)報(bào)道。膀胱癌根治術(shù)是研究PSA半衰期理想的生理模型。本研究基于膀胱癌根治術(shù)為模型檢測(cè)PSA半衰期，以期為前列腺癌的診斷和評(píng)估提供一定依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2018年11～12月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科確診為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(T2N0M0)且行機(jī)器人輔助腹腔鏡下全膀胱切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)的3例患者作為研究對(duì)象，以術(shù)后病理診斷作為診斷膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)。3例患者年齡分別為69、69和73歲，患者均知情同意。

為了避免殘留前列腺增生組織或異位腫瘤組織影響PSA的代謝清除，所有患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前檢查除發(fā)現(xiàn)局部膀胱癌之外未見(jiàn)其他腫瘤性病變(包括胸部CT、腹部CT、血生化檢查等)；②手術(shù)過(guò)程未見(jiàn)腫瘤或腺體殘留；③病理顯示淋巴結(jié)陰性、前列腺切除完整。手術(shù)由同一組外科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)完成，所有手術(shù)程序均按同一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。3例患者術(shù)后觀察期內(nèi)無(wú)明顯圍手術(shù)期并發(fā)癥，無(wú)器官衰竭或在術(shù)后觀察期返回手術(shù)室的情況；無(wú)患者術(shù)中或術(shù)后接受輸血或注射白蛋白和其他血清蛋白。所有患者術(shù)前肝腎功能正常，營(yíng)養(yǎng)狀況良好。

二、方法

1.儀器與試劑：PSA均采用美國(guó)雅培公司I2000型號(hào)儀器進(jìn)行檢測(cè)。采用美國(guó)雅培公司配套試劑盒和美國(guó)伯樂(lè)公司的質(zhì)控品，質(zhì)控品(低、高)兩個(gè)水平的批號(hào)分別為54631和54633。PSA檢測(cè)方法為微粒子化學(xué)發(fā)光法。

2.標(biāo)本采集與檢測(cè)：膀胱癌根治術(shù)中，從前列腺?gòu)氐浊谐_(kāi)始計(jì)時(shí)(0 h)，分別在2、12、36和80 h時(shí)間點(diǎn)采集5 ml靜脈全血，即刻送至檢驗(yàn)科進(jìn)行血清PSA檢測(cè)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用origin 8.0軟件進(jìn)行PSA半衰期曲線擬合和計(jì)算，用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)型變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

結(jié) 果

將本研究納入3例患者的血清PSA分別標(biāo)注為PSA1(患者1)、PSA2(患者2)和PSA3(患者3)?；颊咝g(shù)前1周及術(shù)后2、12、36和80 h的PSA如表1所示，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的PSA平均值分別為(4.62±3.14)、(3.46±2.22)、(2.58±1.70)、(1.91±1.36)和(1.04±0.77)ng/ml。

表1 3例患者術(shù)前和術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)PSA值(ng/ml)

使用origin 8.0軟件對(duì)PSA的半衰期進(jìn)行曲線擬合(圖1)并計(jì)算出3例患者PSA的半衰期，分別為40.78、46.90和38.37 h。用SPSS 23.0軟件分析得出3例患者PSA的平均半衰期為(42.01±4.40)h。

圖1 3例患者各自的PSA半衰期曲線擬合圖

討 論

PSA在前列腺癌的診斷、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中起到重要作用[7]。對(duì)于行前列腺癌根治術(shù)的局限性前列腺癌患者，PSA是術(shù)后隨訪期間監(jiān)測(cè)腫瘤是否復(fù)發(fā)的主要指標(biāo)[8]。國(guó)外學(xué)者自20世紀(jì)80年代末開(kāi)始對(duì)PSA的半衰期進(jìn)行研究，相關(guān)研究基于前列腺癌根治術(shù)模型，測(cè)得的PSA半衰期為2～4 d[6]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究了BPH患者電切術(shù)前后的血清PSA變化，測(cè)得PSA的半衰期為(3.15±1.39)d[9]。

迄今為止，PSA半衰期的研究多基于前列腺癌根治術(shù)患者[10]，但是膀胱癌根治術(shù)是研究PSA半衰期更為理想的生理模型。接受前列腺癌根治術(shù)的患者潛在的前列腺癌轉(zhuǎn)移灶、術(shù)中切除不徹底的腫瘤組織和前列腺組織會(huì)持續(xù)分泌PSA，對(duì)PSA半衰期的檢測(cè)有一定干擾。膀胱癌根治術(shù)是一種將膀胱和前列腺均徹底切除的手術(shù)，通常用于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌或難治性淺表型膀胱癌的治療，不會(huì)有潛在前列腺癌病灶分泌PSA。有文獻(xiàn)報(bào)道，前列腺癌根治術(shù)中操作會(huì)引起前列腺釋放PSA到血液中，持續(xù)至前列腺癌根治術(shù)后約1 h，進(jìn)而影響PSA半衰期的評(píng)估[11]。類似的，前列腺電切術(shù)中腺體組織的殘留會(huì)影響PSA的代謝和半衰期的檢測(cè)。而在膀胱癌根治術(shù)中，需要先對(duì)膀胱頸部血管進(jìn)行結(jié)扎，切除前列腺時(shí)前列腺的靜脈血液回流被阻斷，最大限度阻止了PSA注入血液循環(huán)，理論上不影響PSA的清除代謝[11-12]。綜上所述，在研究PSA半衰期時(shí)，膀胱癌根治術(shù)模型優(yōu)于前列腺癌根治術(shù)模型和前列腺電切術(shù)模型。

本研究基于膀胱癌根治術(shù)模型測(cè)得PSA半衰期為(42.01±4.40)h，均低于之前基于前列腺癌根治術(shù)模型和前列腺電切術(shù)模型測(cè)得的PSA半衰期[6,9]。這與膀胱癌根治術(shù)提前阻斷前列腺靜脈回流、徹底切除病灶有關(guān)，并間接驗(yàn)證了基于膀胱癌根治術(shù)模型在檢測(cè)PSA半衰期中的優(yōu)越性。有研究基于前列腺癌根治術(shù)模型，發(fā)現(xiàn)術(shù)后15 min檢測(cè)PSA，會(huì)測(cè)得較短的半衰期[10]。另有研究顯示，前列腺癌根治術(shù)后檢測(cè)PSA的第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)越早，得出的PSA半衰期越短，并提出術(shù)后2 h內(nèi)PSA體內(nèi)代謝顯著快于其他時(shí)相[13]。游離PSA主要通過(guò)腎臟快速清除，而復(fù)合PSA則主要通過(guò)與巨球蛋白之間復(fù)雜的相互作用從而被緩慢清除[6]。本研究將術(shù)后2 h作為檢測(cè)PSA的第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，避免了PSA快時(shí)相代謝對(duì)半衰期檢測(cè)的干擾，更客觀地反映了體內(nèi)PSA的代謝速率。由于膀胱癌根治術(shù)模型更加徹底的切除了前列腺組織，有效的抑制了PSA的釋放，可以為短期PSA檢測(cè)提供更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。獲得精確的PSA半衰期后，前列腺根治術(shù)后的患者在術(shù)后幾天時(shí)間內(nèi)測(cè)量PSA水平即可擬算出該患者的PSA代謝曲線，以此可以判斷是否有持續(xù)釋放PSA的殘留病灶。本研究納入了3例患者，個(gè)體之間內(nèi)環(huán)境狀態(tài)及代謝功能等方面存在差異，因而臨床數(shù)據(jù)也不可避免的存在一定的波動(dòng)，納入更多的病例后，檢測(cè)PSA的半衰期可能會(huì)更穩(wěn)定。隨著新一代抗雄藥物的應(yīng)用，患者的PSA與睪酮水平在短期內(nèi)迅速下降，精確測(cè)量PSA半衰期具有重要的臨床意義。

本研究的局限主要在于患者例數(shù)較少，需要在后續(xù)的研究中擴(kuò)大樣本量。膀胱癌根治術(shù)后徹底切除前列腺時(shí)計(jì)為0 h，如果能獲取0 h血液標(biāo)本檢測(cè)PSA，可以評(píng)估手術(shù)操作對(duì)PSA濃度的影響，并進(jìn)一步驗(yàn)證對(duì)PSA檢測(cè)的影響，檢測(cè)方案也有待進(jìn)一步優(yōu)化。