影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)診斷的研究進(jìn)展?

隨著胸部CT分辨率的提高以及人工智能的發(fā)展，肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯上升。近年來(lái)，影像組學(xué)在鑒別肺結(jié)節(jié)性質(zhì)、組織學(xué)分型、基因表達(dá)、治療及預(yù)后等方面顯示出良好的性能，為個(gè)體化治療方案提供最有價(jià)值的診斷信息。本文就影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)首次由荷蘭學(xué)者Lambin P于2012年提出

，是指從計(jì)算機(jī)斷層(computed tomography,CT)、正電子發(fā)射斷層(positron emission tomography，PET)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等獲得的醫(yī)學(xué)圖像中高通量提取和分析大量定量成像特征，然后挖掘這些特征與疾病診斷/預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)。

所有的數(shù)字成像方式都可以應(yīng)用于影像組學(xué)分析，不同成像方式的工作流程本質(zhì)上是相同的。工作流程主要包括醫(yī)學(xué)圖像獲取與重建、圖像分割、特征提取、數(shù)據(jù)分析等四個(gè)步驟，如圖1

所示。

特質(zhì)是指人們?cè)谡J(rèn)識(shí)、理解甚至改造事物的過(guò)程中表現(xiàn)出來(lái)的區(qū)別他人的個(gè)性心理特征。根據(jù)本項(xiàng)目的研究需要，一級(jí)指標(biāo)的“特質(zhì)”下設(shè)個(gè)性、品質(zhì)和價(jià)值觀等三個(gè)二級(jí)指標(biāo)。在品質(zhì)下特別設(shè)置了“職業(yè)的堅(jiān)守”和“中醫(yī)藥文化的虔誠(chéng)度”三級(jí)指標(biāo)；而“價(jià)值觀”下則特設(shè)了“育人觀”。這些指標(biāo)的設(shè)計(jì)主要是出于中醫(yī)藥院校的特點(diǎn)以及教師這一特定的職業(yè)身份，如何加強(qiáng)堅(jiān)守自己的職業(yè)，教好書(shū)育好人也是歸國(guó)外語(yǔ)教師跨文化能力的重要考量。

1.2.1 圖像獲取與重建 圖像獲取與重建是影像組學(xué)工作的基礎(chǔ)，圖像采集和標(biāo)準(zhǔn)化操作程序有助于生成高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集。理想情況下，研究中使用的所有圖像都應(yīng)該使用相同的機(jī)器和程序。但由于不同醫(yī)療設(shè)備之間的參數(shù)不同、使用不同技術(shù)得到的組學(xué)特征也可產(chǎn)生不同的分析結(jié)果。目前最常見(jiàn)的是從CT或PET圖像中獲取肺結(jié)節(jié)患者的圖像。

隨著肺癌診斷和治療的進(jìn)步以及分子檢測(cè)的出現(xiàn)，基因突變的預(yù)測(cè)已成為臨床個(gè)體化和精準(zhǔn)治療以改善生存期和提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵。肺癌的病理分型中，肺腺癌中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是最常見(jiàn)的基因突變類(lèi)型，驅(qū)動(dòng)基因的改變與患者的預(yù)后密切相關(guān)，準(zhǔn)確識(shí)別致癌基因突變對(duì)肺腺癌患者至關(guān)重要。多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了影像組學(xué)在無(wú)創(chuàng)性鑒定肺癌基因突變方面的作用，CT影像組學(xué)可能成為選擇基因突變患者進(jìn)行侵襲性取樣的非侵襲性替代生物標(biāo)志物。Zhang等

結(jié)合常規(guī)臨床特征使用影像組學(xué)分析預(yù)測(cè)EGFR突變型NSCLC對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的反應(yīng)，表明影像組學(xué)特征比CT影像特征或臨床變量更能預(yù)測(cè)EGFR突變。有學(xué)者

研究構(gòu)建了基于影像組學(xué)特征與臨床和影像學(xué)特征相結(jié)合的列線圖，使用SVM分類(lèi)器獲得了最佳影像組學(xué)特征模型，影像組學(xué)特征與臨床和影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型在預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)方面具有最佳區(qū)分能力，可為靶向治療候選者提供有用的基于圖像的生物信息，以預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)。Weng等

回顧性分301名NSCLC患者的胸部CT平掃圖像，研究表明基于臨床特征和影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型在NSCLC患者EGFR激活突變的個(gè)體化、無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)方面表現(xiàn)出良好的性能。

早期肺癌以肺腺癌為主，在臨床和組織學(xué)上表現(xiàn)為從惰性(非侵襲性)到侵襲性病變。組織學(xué)上按浸潤(rùn)程度可分為原位腺癌、微浸潤(rùn)性腺癌和浸潤(rùn)性腺癌。組織病理浸潤(rùn)程度與患者預(yù)后密切相關(guān)，其中原位腺癌或微浸潤(rùn)性腺癌切除后5年生存率接近100%

。研究表明

，基于CT的影像組學(xué)能夠確定表現(xiàn)為實(shí)性或亞實(shí)性的肺腺癌的病理分型，且AUC均在0.77～0.90之間。Wu等

采用影像組學(xué)分析預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)的組織病理學(xué)類(lèi)型，從350例肺結(jié)節(jié)患者的術(shù)前CT圖像提取了440個(gè)影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)53個(gè)組學(xué)特征與腫瘤組織學(xué)具有顯著相關(guān)性，通過(guò)結(jié)合基于小波的特征分析，能較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)腫瘤組織學(xué)類(lèi)型(AUC 72%)。影像組學(xué)特征結(jié)合其他變量，如臨床、術(shù)中病理特征，可以提高最終病理的準(zhǔn)確性

。此外，結(jié)節(jié)內(nèi)及結(jié)節(jié)周?chē)跋窠M學(xué)特征相結(jié)合比單純結(jié)節(jié)的影像組學(xué)特征更具有良好的預(yù)測(cè)效能

。影像組學(xué)也可通過(guò)預(yù)測(cè)早期肺腺癌有無(wú)侵犯鄰近淋巴血管、胸膜及氣腔擴(kuò)散，從而促進(jìn)患者的個(gè)體化治療

。

CT是肺結(jié)節(jié)診斷應(yīng)用最廣泛的影像檢查技術(shù)，可觀察結(jié)節(jié)CT形態(tài)學(xué)征象。隨著低劑量胸部CT篩查和CT后處理技術(shù)的發(fā)展，肺結(jié)節(jié)的檢出率顯著上升。影像組學(xué)通過(guò)計(jì)算機(jī)從醫(yī)學(xué)圖像中提取定量且理想情況下可重現(xiàn)的信息，包括人眼難以識(shí)別或量化的復(fù)雜模式。CT是目前影像組學(xué)分析中最常見(jiàn)的成像方式，目前多項(xiàng)研究表明CT影像組學(xué)方法在鑒別肺結(jié)節(jié)性質(zhì)、預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)的侵襲性或病理分型、惡性結(jié)節(jié)的基因表達(dá)中顯示出潛在的價(jià)值。

與空白組比較，模型組和各給藥組大鼠血清中IL-1β、TNF-α水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。與模型組比較，各給藥組大鼠血清中IL-1β、TNF-α水平均顯著下降，且八角楓水提液高劑量組大鼠血清中IL-1β水平顯著低于陽(yáng)性組，陽(yáng)性組和八角楓水提液高劑量組大鼠血清中TNF-α水平均顯著低于其低、中劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余各給藥組組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

2 CT影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)良惡性的研究

1.2.4 數(shù)據(jù)分析 影像組學(xué)的目標(biāo)是利用選定的影像組學(xué)特征構(gòu)臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)模型。影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)通常分為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用于建立預(yù)測(cè)模型；驗(yàn)證數(shù)據(jù)則被用來(lái)驗(yàn)證模型的效能，以顯示其臨床應(yīng)用價(jià)值，獨(dú)立的、外部的、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的模型被認(rèn)為可靠性更高。數(shù)據(jù)分析的方法有多種，常用的包括支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、logistic回歸、隨機(jī)森林等

。

肺結(jié)節(jié)的CT形態(tài)學(xué)特征僅通過(guò)肉眼識(shí)別，存在較大的主觀性，且部分良惡性結(jié)節(jié)影像征象存在交叉重疊，準(zhǔn)確診斷困難。影像組學(xué)通過(guò)提取并篩選醫(yī)學(xué)圖像中具有代表性的組學(xué)特征，以顯示良惡性肺結(jié)節(jié)之間的差異。Xu等[

分析了373例肺結(jié)節(jié)患者的薄層CT平掃圖像，根據(jù)第8版肺癌TNM分期系統(tǒng)，按直徑(cm)分為3組，T

a (0

b(1

c(2

對(duì)875名肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行回顧性分析，使用影像組學(xué)評(píng)分和臨床變量構(gòu)建邏輯回歸模型和影像組學(xué)列線圖，從訓(xùn)練組(AUC 0.836)和驗(yàn)證組(AUC 0.809)中獲得對(duì)肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的良好區(qū)分，列線圖也表現(xiàn)出出色的辨別和校準(zhǔn)能力。Zhao等

基于CT影像組學(xué)對(duì)孤立性肺實(shí)性結(jié)節(jié)患者的肺隱球菌病和肺腺癌進(jìn)行分類(lèi)并評(píng)估其鑒別能力，構(gòu)建了具有臨床特征、影像學(xué)征象和影像組學(xué)評(píng)分的列線圖模型，AUC值分別為0.91和0.89，有助于臨床決策。Beig N等

和Wu等

報(bào)道通過(guò)結(jié)合肺結(jié)節(jié)周?chē)敖Y(jié)節(jié)內(nèi)的影像組學(xué)特征，也有助于區(qū)分肺結(jié)節(jié)的良惡性，具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.2.3 特征提取 影像組學(xué)中“特征”一詞是指具有預(yù)測(cè)價(jià)值的特征集合，也稱(chēng)為定量成像生物標(biāo)志物

。影像組學(xué)特征包含了大量的客觀潛在信息，主要有兩大類(lèi)：語(yǔ)義特征和非語(yǔ)義特征

。語(yǔ)義特征可定義為影像科醫(yī)生提出的定性描述的經(jīng)驗(yàn)特征，非語(yǔ)義特征是用數(shù)學(xué)表達(dá)式定量描述的成像特征。影像特征提取需要計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行處理，從而得到大數(shù)據(jù)集的特征并對(duì)其進(jìn)行篩選，選取相關(guān)性最高的組學(xué)特征進(jìn)行建模分析

1.2.2 圖像分割 圖像分割是指將圖像從正常組織結(jié)構(gòu)中勾畫(huà)感興趣區(qū)域的過(guò)程，是影像組學(xué)研究流程的重要步驟，決定了需要進(jìn)一步分析的區(qū)域。圖像分割技術(shù)包括手動(dòng)分割、半自動(dòng)分割和全自動(dòng)分割，其中手動(dòng)分割是目前較為認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，但自動(dòng)分割比手動(dòng)分割更具有可重復(fù)性和快速性

。圖像分割算法包括基于閾值的分割方法、基于邊緣的分割方法和基于區(qū)域的分割方法等三大類(lèi)，不同的算法各有其優(yōu)缺點(diǎn)

。

(1)實(shí)驗(yàn)組患者的治療有效性明顯高于對(duì)照組患者的治療有效性,兩組比較差異顯著,P<0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;(2)實(shí)驗(yàn)組內(nèi)有4例患者出現(xiàn)頭暈問(wèn)題、3例患者出現(xiàn)惡心問(wèn)題、3例患者出現(xiàn)嘔吐問(wèn)題、3例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢問(wèn)題,還有1例患者出現(xiàn)了其他問(wèn)題,共涉及9例患者。對(duì)照組內(nèi)有28例患者出現(xiàn)頭暈問(wèn)題、25例患者出現(xiàn)惡心問(wèn)題、19例患者出現(xiàn)嘔吐問(wèn)題、16例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢問(wèn)題,還有8例患者出現(xiàn)了其他問(wèn)題,共涉及48例患者。實(shí)驗(yàn)組患者的不良問(wèn)題發(fā)生率明顯低于對(duì)照組患者的不良問(wèn)題發(fā)生率,兩組比較差異顯著,P<0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)表2。

3 PET/CT影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)診斷的研究

PET/CT是在CT的基礎(chǔ)上引入了功能成像原理，是一種非侵入性全身性檢查，能夠在分子水平上可視化和量化腫瘤特征，可通過(guò)放射性濃聚程度或病灶的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value,SUV)對(duì)結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行評(píng)估

。18F-FDG PET/CT最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)>2.5已被廣泛接受為區(qū)分肺部惡行腫瘤和良性疾病的臨界值

。然而，18F-FDG PET/CT的準(zhǔn)確性并不完全可靠。多項(xiàng)研究表現(xiàn)，PET/CT影像組學(xué)可提高診斷效率，在檢測(cè)肺結(jié)節(jié)，區(qū)分其良、惡性，表征其組織學(xué)、分期和基因預(yù)測(cè)方面效果顯著。一項(xiàng)研究

評(píng)估了111名孤立性肺結(jié)節(jié)患者，測(cè)試了18個(gè)3D成像特征，包括來(lái)自 PET 和 CT 的常規(guī)、紋理和形狀特征，以確定良性和惡性組之間的差異，研究結(jié)果表明

F-FDG PET/CT的形狀和紋理特征可以通過(guò)顯著提高預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性來(lái)更好地區(qū)分良性和惡性肺結(jié)節(jié)。Kang等

在CT、薄層CT、PET、PET/CT四組影像組學(xué)模型中，運(yùn)用PET/CT影像組學(xué)模型鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)的結(jié)果比單純從CT獲得的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)更具優(yōu)勢(shì)。Kirienko等

研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT影像組學(xué)模型能顯著的區(qū)分原發(fā)性肺病變和肺轉(zhuǎn)移，且CT特征在鑒別腫瘤亞型方面有局限性，而PET/CT具有較高的鑒別能力。ZHANG等

對(duì)248例NSCLC患者進(jìn)行回顧性研究，通過(guò)PET和CT圖像提取組學(xué)特征構(gòu)建的影像組學(xué)模型，能很好地區(qū)分EGFR突變和野生型；同時(shí)結(jié)合臨床變量和組學(xué)特征，具有更高的EGFR突變預(yù)測(cè)效能。一項(xiàng)回顧性的多中心研究表明

，PET/CT影像組學(xué)特征是接受立體定向體放射治療的早期NSCLC患者局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可以提供與復(fù)發(fā)相關(guān)的信息，并有助于臨床決策，尤其是在增加劑量方面。

第一個(gè)問(wèn)題，關(guān)于大力發(fā)展有效灌溉面積。剛才我也說(shuō)到了，應(yīng)該說(shuō)這些年，我國(guó)灌溉農(nóng)業(yè)的發(fā)展還是取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，中央的投入和地方的投入都在逐步增加。2011年中央的農(nóng)田水利投入資金達(dá)到了659億元，地方的農(nóng)田水利投入達(dá)到了600億元，加起來(lái)一共1 200多億元，增幅是非常大的。特別是國(guó)家明確從土地出讓收益中提取10%用于農(nóng)田水利建設(shè)以后，我想我們國(guó)家的灌溉農(nóng)業(yè)還會(huì)迎來(lái)更快的發(fā)展。按照“十二五”規(guī)劃，到“十二五”末要新增4 000萬(wàn)畝（266.67萬(wàn)hm2）的有效灌溉面積。從目前我們的投入和正在實(shí)施的項(xiàng)目來(lái)說(shuō)，以及從各地的規(guī)劃實(shí)施來(lái)說(shuō)，是能夠?qū)崿F(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的。

4 MRI影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)診斷的研究

與CT圖像相比，MRI檢查無(wú)放射劑量、具有更好的軟組織對(duì)比性能，并且可進(jìn)行功能成像，胸部MRI在臨床實(shí)踐中越來(lái)越受到重視，在肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)、診斷等方面具有很好的應(yīng)用價(jià)值

。研究表明

，與低劑量CT相比，MRI檢測(cè)直徑<6mm的實(shí)性結(jié)節(jié)以及直徑<8mm的亞實(shí)性結(jié)節(jié)的靈敏度相對(duì)較低，對(duì)直徑>6mm實(shí)性結(jié)節(jié)的敏感性超過(guò)95%，特異性超過(guò)99%。且MRI更容易受到心臟和呼吸運(yùn)動(dòng)偽影的影響，并受低質(zhì)子密度、極短T

值和肺內(nèi)磁場(chǎng)不均勻性的影響，因此對(duì)肺部病變MRI影像組學(xué)的研究報(bào)道較少。Wang等

首次建立了一個(gè)基于多參數(shù)MRI的肺部病變分類(lèi)影像組學(xué)模型，研究共納入了201例患者的MRI圖像，其中143個(gè)惡性病變和58個(gè)良性病變，提取多參數(shù)MRI的影像組學(xué)特征，包括T

WI、T

WI和ADC圖。研究結(jié)果顯示，使用SVM的遞歸特征消除算法，T

WI、T

WI和ADC的聯(lián)合模型表現(xiàn)出最高的性能，在鑒別肺部惡性腫瘤和良性病變方面有很好的表現(xiàn)。Yan等

基于MRI T

-mapping定量技術(shù)提取影像組學(xué)特征建立診斷模型，結(jié)果表明紋理特征有助于鑒別肺部良惡性病變，對(duì)于需要長(zhǎng)期隨訪的肺結(jié)節(jié)患者，T

-mapping定量技術(shù)可作為一種有效的檢查方法。

5 總結(jié)與展望

隨著肺結(jié)節(jié)的檢出不斷增多，影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)診斷研究也越來(lái)越受到重視。相對(duì)于影像形態(tài)特征，影像組學(xué)特征是通過(guò)高通量的圖像數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)而獲得的人眼無(wú)法識(shí)別的量化特征，為個(gè)體化臨床決策提供最有價(jià)值的診斷信息。但是，未來(lái)的影像組學(xué)研究應(yīng)著眼于克服目前的局限性

，如圖像采集缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、影像組學(xué)方法不一致、缺乏重現(xiàn)性；數(shù)據(jù)冗余，易產(chǎn)生過(guò)擬合；大多都是單中心回顧性研究，需要外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集和前瞻性研究來(lái)評(píng)估影像組學(xué)方法的穩(wěn)健性和實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值。隨著人工智能、深度學(xué)習(xí)的發(fā)展，影像組學(xué)與之結(jié)合也逐漸在肺結(jié)節(jié)的應(yīng)用研究中發(fā)揮重要的作用。

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