直腸癌MRI特征預(yù)測KRAS基因突變的臨床價(jià)值研究

楊立強(qiáng)，張可名（通信作者），張 霖，張洪嘉，宋 揚(yáng)，伊 凱

（吉林市化工醫(yī)院<北華大學(xué)第二附屬醫(yī)院>影像中心 吉林 吉林 132022）

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人類健康。我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率在分別位居惡性腫瘤的第3位和第5位，其中直腸癌大約占1/3[1-2]。靶向藥療法起效的關(guān)鍵是抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抗體治療，其能夠一定程度提高患者的存活率[3]。2015年美國相關(guān)指南表示，僅推薦大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）基因野生型患者接受EGFR抑制劑治療，而KRAS基因突變型者對(duì)表皮因子受體拮抗劑靶向治療效果較差，抗EGFR治療效果不佳[4]。據(jù)報(bào)道，大概有40%～50%的結(jié)直腸癌患者中存在KRAS基因突變[5]。傳統(tǒng)的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）能對(duì)直腸癌病變部位進(jìn)行全局觀察，有助于臨床醫(yī)生了解局部浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、環(huán)周切緣等情況，在術(shù)前分期、分型、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測中都起到非常重要的作用[6-7]。近幾年，MRI新技術(shù)在直腸癌診療中的應(yīng)用廣泛，各項(xiàng)參數(shù)在病灶形態(tài)、侵襲分析以及療效評(píng)估等方面中的研究也逐漸增多[8]。常規(guī)的MRI序列以及磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列是應(yīng)用最多、最便捷的檢查方法，更貼近我們?nèi)粘９ぷ?。研究主要基于MRI常規(guī)序列，分析直腸癌特征的相關(guān)數(shù)據(jù)，篩選能夠預(yù)測KRAS基因突變狀態(tài)的主要因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2021年3月—2022年2月吉林市化工醫(yī)院收治的直腸癌患者100例，排除臨床資料不全及影像資料不符合要求7例，最終納入該項(xiàng)目研究93例。93例直腸癌患者中，男55例，女38例；年齡最小39歲，最大68歲，平均（54.74±10.83）歲；病程6個(gè)月～3年，平均（1.43±0.55）年；體重指數(shù)16～23 kg/m2，平均（18.94±1.32）kg/m2；TNM分期中，I期23例，Ⅱ期30例，Ⅲ期40例；分化程度中，未分化25例，低分化37例，中分化31例；基礎(chǔ)疾病中，高血壓19例，糖尿病17例，冠心病10例。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

（1）MRI檢查。①檢查前空腹8 h，可口服瀉藥者于檢查前5 h口服2袋復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散（北京舒泰神生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040034）。運(yùn)用GE公司3T M750型磁共振成像儀、GE公司1.5T SIGNA磁共振成像儀，采用16通道相控陣體部線圈，梯度場強(qiáng)度、切換率分別是45 mT/m、200 mT/（m·ms）。②患者仰臥，從髂骨上緣至恥骨聯(lián)合下緣掃描。檢查時(shí)先行矢狀位T2WI掃描，再行軸位、冠狀位T2WI掃描，均NSA 2次。矢狀位掃描序列：快速自旋回波T2WI，TR 4 448 ms，TE 100 ms，層厚、層間隔、視野、矩陣分別是4 mm、1 mm、240 mm×240 mm×119 mm、480×359。③軸位掃描序列：快速自旋回波T2WI，TR 4582 ms，TE 100 ms，層厚、層間隔、視野、矩陣分別是4 mm、1 mm、240 mm×240 mm×159 mm、480×299。④冠 狀位掃描序列：快速自旋回波T2WI，TR 3 000 ms，TE 75 ms，層厚、層間隔、視野、矩陣分別是3 mm、1 mm、220 mm×180 mm×127 mm、300×189。⑤檢查過程中對(duì)圖像質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)控，傳送至PACS系統(tǒng)，由2名高年資放射科醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行分析，意見不一致時(shí)討論、協(xié)商達(dá)成統(tǒng)一。準(zhǔn)確測量并記錄腫瘤位置、大體形態(tài)、腫瘤最大縱向長度（longitudinal tumor length，LTL）、腫瘤最大軸向長度（axial tumor length，ATL）、最大軸向長度/最大縱向長度（ATL/LTL）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、直腸上靜脈（superior rectal vein，SRV）直徑、ADC值。（2）KRAS基因檢測。術(shù)后收集患者的組織標(biāo)本，常規(guī)予以固定、脫水、石蠟包埋、切片，使用QIAamp DNA FFPE試劑盒提取切片的DNA，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增-阻滯突變系統(tǒng)法進(jìn)行KRAS基因檢測。

1.3 觀察指標(biāo)

①分析KRAS基因檢測結(jié)果，將檢測到KRAS基因突變者納入突變型組，將未檢測到KRAS基因突變者納入野生型組，比較兩組的一般資料，包括性別、年齡。②比較突變型組與野生型組的MRI特征，包括LTL、ATL、ATL/LTL、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、SRV直徑、ADC值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（± s）表示，行t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KRAS基因檢測結(jié)果分析

93例患者中，檢測到KRAS基因突變（突變型組）36例（38.71%），未檢測到KRAS基因突變（野生型組）57例（61.29%）；兩組的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 突變型組與野生型組的一般資料比較

2.2 突變型組與野生型組的MRI特征比較

突變型組與野生型組的LTL、平均ADC值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；突變型組的ATL、ATL/LTL、SRV直徑均大于野生型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；突變型組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于野生型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 突變型組與野生型組的MRI特征比較

3 討論

近幾年，學(xué)者們?cè)谥蹦c癌腫瘤生物標(biāo)志物的分析方面取得了初步的進(jìn)展。在諸多腫瘤生物標(biāo)志物中，KRAS基因?qū)χ蹦c癌的作用更加明確[9-10]。KRAS基因突變可造成EGFR信號(hào)通路的明顯激活，加快癌細(xì)胞繁衍，繼而造成抗EGFR藥物治療無效[11]。但是，抗EGFR單抗治療對(duì)KRAS基因野生型的直腸癌有效，對(duì)直腸癌患者進(jìn)行KRAS基因分型對(duì)指導(dǎo)患者的臨床治療具有顯著意義[12]。因此，開發(fā)一種能夠預(yù)測KRAS基因突變狀態(tài)的快捷方法具有較高的臨床價(jià)值及社會(huì)效益。

MRI是一種靈敏度較高的成像技術(shù)，其能夠通過改變不同脈沖序列及成像數(shù)據(jù)做到多參數(shù)多方位成像，對(duì)軟組織分辨清晰，分辨率和信噪比較高[13]。MRI能夠直接反映磁共振對(duì)比劑進(jìn)入、排出腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)過程，有助于了解直腸癌的形態(tài)學(xué)特征，也能通過圖像后處理技術(shù)獲得相關(guān)參數(shù)，是一種無創(chuàng)且具有較高敏感度與特異度的檢查方法，在直腸癌分型、治療效果評(píng)定、預(yù)后評(píng)測等方面均發(fā)揮著一定的作用，且準(zhǔn)確率較高[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，93例患者檢測到KRAS基因突變（突變型組）36例（38.71%），未檢測到KRAS基因突變（野生型組）57例（61.29%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示年齡、性別對(duì)直腸癌KRAS基因突變不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，與唐雪等[16]研究報(bào)道基本一致。MRI同時(shí)是一種基于水在組織中擴(kuò)散測量的技術(shù)，且水的擴(kuò)散可以ADC值表示；該技術(shù)已經(jīng)被臨床證實(shí)能夠?qū)δ[瘤的性質(zhì)進(jìn)辨別，且能較準(zhǔn)確地反映病變組織的形態(tài)學(xué)特性[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組的LTL、平均ADC值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組ATL、ATL/LTL、SRV直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示ATL、ATL/LTL、SRV直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可能會(huì)影響KRAS基因突變，腫瘤縱橫比值越大、SRV直徑越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，則出現(xiàn)KRAS基因突變的風(fēng)險(xiǎn)越大。進(jìn)一步證明了MRI特征對(duì)直腸癌KRAS基因突變的預(yù)測具有一定的指導(dǎo)意義。另外，MRI檢查是無創(chuàng)傷的，也不增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，方便可行，患者接受度高；早期行MRI檢查評(píng)估結(jié)直腸癌患者KRAS基因的突變狀態(tài)，有助于臨床開展個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，患者受益較大，對(duì)改善臨床預(yù)后也有一定的促進(jìn)作用。

綜上所述，直腸癌MRI特征可預(yù)測KRAS基因突變，ATL、ATL/LTL、SRV直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在KRAS突變狀態(tài)中表現(xiàn)出了明顯差異。