cTTE+隱源性卒中患者臨床特征及影像學(xué)分析

李 達， 李 利， 劉曉霞， 周 敏， 范振毅

隱源性卒中(cryptogenetic stroke，CS)是指經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)評估或標(biāo)準(zhǔn)評估+高級評估后仍不能確定卒中病因，即可診斷為CS，在所有缺血性卒中中占20%-40%[1]。研究顯示近2/3最初診斷為CS的患者被發(fā)現(xiàn)有潛在的心源性栓塞的證據(jù)[2]，栓塞可源自近端動脈源、心臟或靜脈源(具有從右到左的分流)。近年來發(fā)現(xiàn)一些疾病導(dǎo)致的反常栓塞(paradoxical embolism，PE)可能是隱源性卒中的重要病因之一[3]，PE指患者的靜脈血栓通過右向左分流(fight to left shunt，RLS)的通道從右心進入左心，造成大循環(huán)的動脈栓塞，卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)引起的RLS與CS風(fēng)險增加相關(guān)。cTTE是一項特殊的心臟超聲檢查方法，是傳統(tǒng)心臟影像學(xué)的補充，對于診斷或排除心內(nèi)或肺內(nèi)RLS性疾病具有重要價值[4，5]，但cTTE對CS病因分類的作用有多大，目前尚不清楚，因此我們通過比較cTTE+的CS患者臨床資料、神經(jīng)影像學(xué)資料和實驗室檢查結(jié)果，分析cTTE+與cTTE-患者之間性別、發(fā)病年齡、發(fā)病癥狀等臨床特征的關(guān)系，探索RLS數(shù)量與CS發(fā)病之間的關(guān)系，為cTTE在CS病因分類診斷與病情評估提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性收集2020年8月至2022年5月在我院門診及住院的完成cTTE檢查的CS患者108例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)的病原學(xué)診斷實驗室檢查，包括血常規(guī)、血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12、心電圖/動態(tài)心電圖、胸部CT、下肢動靜脈B超、經(jīng)胸超聲心動圖(TTE)、右心聲學(xué)造影、腦核磁共振成像包括T1序列、T2序列、彌散加權(quán)成像(DWI)序列、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列、顱內(nèi)血管造影(數(shù)字減影血管造影/計算機斷層血管造影/磁共振血管造影)。(2)根據(jù)急性卒中Org 10172治療試驗(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treament，TOAST)卒中分型歸類為CS；(3)臨床資料、影像學(xué)資料記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能配合完成所有檢查者；(2)顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞性病變者；(3)合并二尖瓣病變、房顫、心臟黏液瘤及附壁血栓者。該研究已得到本院倫理委員會審核批準(zhǔn)(PJ-NBEY-KY-2021-020-01)。

1.2 cTTE檢查方法 采用手振生理鹽水法，方法如下：取兩支10 ml注射器，一支抽取9 ml生理鹽水和1 ml空氣，通過三通開關(guān)將兩支注射器相連，來回快速推注30次，使生理鹽水和空氣充分混合成含細小微泡的乳白色混合液，經(jīng)右肘正中靜脈快速推入。經(jīng)胸右心聲學(xué)造影選取胸骨旁四腔心切面和心尖四腔心切面，觀察造影劑在心臟顯影情況。觀察兩組是否存在cTTE陽性，診斷標(biāo)準(zhǔn)為4個心動周期內(nèi)左心發(fā)現(xiàn)微泡作為心臟水平分流陽性[6]，4個以上心動周期發(fā)現(xiàn)左心微泡作為心外分流陽性[7]。在靜止時即檢測到微氣泡為永久RLS；靜止時未檢測到氣泡，只有在valsalva動作或咳嗽后才會檢測到微氣泡為隱性RLS。選取微氣泡最多的切面評定RLS分級，結(jié)果判定如下：無RLS微氣泡信號為陰性；左心房內(nèi)可見1～10個微氣泡/幀圖像為少量RLS，記為1級；左心房內(nèi)可見11-30個微氣泡/幀圖像為中量RLS，記為2級；左心房內(nèi)可見>30個微氣泡/幀圖像或左心房內(nèi)幾乎充滿微氣泡為大量RLS，記為3級。

1.3 觀察指標(biāo) a：針對所有入組的患者，收集患者的一般資料，包括年齡、性別、腦血管病危險因素、發(fā)病癥狀、體征、個人史、既往史等基礎(chǔ)信息。將年齡<50歲的患者納入青壯年患者組，年齡≥50歲的患者納入中老年患者組。b：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、改良Rankin量表(mRS)評價患者神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度。c：采集患者心率、左心房直徑以及腦磁共振彌散加權(quán)成像上腦梗死灶的梗死類型(數(shù)量、分布、大小)。

2 結(jié) 果

2.1 cTTE的分流情況 108例CS患者中，cTTE+組43例，陽性率為39.8%，其中男30例(69.8%)，女13例(30.2%)，年齡(52.8±17.5)歲；cTTE-組65例。cTTE+組中，永久性RLS 19例(44.2%)，隱性RLS 24例(55.8%)，RLS 1級分流21例，2級分流12例，3級分流10例。陽性組發(fā)現(xiàn)4例心外分流，有2例經(jīng)手術(shù)證實為肺小動靜脈瘺。

2.2 兩組患者臨床資料比較 兩組患者的性別、合并原發(fā)性高血壓病、冠心病、糖尿病及既往腦卒中的比例、24 h NIHSS評分、發(fā)病后mRS評分、糖化血紅蛋白、葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸水平、心率、心臟超聲估測的左心房內(nèi)徑參數(shù)之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者中，cTTE+組青壯年比率更高(P=0.021)，發(fā)病時非特異性癥狀發(fā)生率更高(P=0.008)，陰性組以典型癥狀為主，吸煙個人史的比率更高(P=0.012)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 兩組患者的臨床和影像學(xué)特征的比較

2.3 兩組患者影像學(xué)資料比較 cTTE+組腦梗死病灶累及多血管區(qū)域的比例(44.2%)顯著高于cTTE-組(15.4%，P=0.004)，且多表現(xiàn)為多血管支配的多發(fā)梗死灶，同時cTTE+組腦梗死病灶更多分布于椎基底動脈系統(tǒng)(P=0.021)，較少分布于右側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)(P=0.045)。將cTTE+組進一步細分為永久性RLS和潛在RLS兩組，但兩組在DWI梗死灶的數(shù)量、大小和皮質(zhì)受累程度均沒有顯著差異。cTTE-組卒中梗死病灶最大直徑更多分布于[1 cm，3 cm](P=0.037)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。cTTE+組腦梗死典型影像見圖1。

圖1 cTTE+卒中患者典型磁共振彌散加權(quán)成像影像：圖A、B為50歲女性患者，DWI示梗死灶分布于雙側(cè)前循環(huán)區(qū)域(圖A新發(fā)梗死位于右側(cè)側(cè)腦室旁，圖B新發(fā)梗死位于左側(cè)基底節(jié)區(qū))；圖C、D為70歲男性患者，DWI示梗死灶分布于雙側(cè)前后循環(huán)區(qū)域。(圖C新發(fā)梗死位于左側(cè)丘腦前核、右側(cè)胼胝體及左側(cè)枕葉；圖D新發(fā)梗死位于右側(cè)丘腦、右側(cè)胼胝體和左側(cè)枕葉)；圖E、F為62歲男性患者，DWI示梗死灶散在分布于右側(cè)大腦中動脈供血區(qū)域，DWI示梗死灶散在分布于右側(cè)額葉、頂葉和顳葉

表2 cTTE+組和cTTE-組影像學(xué)特征比較

2.4 cTTE不同RLS分級與梗死病灶大小的關(guān)系 見圖2，1級分流的患者中<1 cm、1～3 cm及大于3 cm的病灶比率分別為38.1%、28.6%、33.3%，2級分流中<1 cm、1～3 cm及大于3 cm的病灶比率分別為25%、58.3%、16.7%，3級分流中<1 cm、1～3 cm及大于3 cm的病灶比率分別為50%、40%、10%，隨著分流級別的增加，小病變的比率有增加的趨勢，其中<1 cm病灶3級分流vs. cTTE-組P值為0.054。

圖2 不同RLS分級與DWI梗死灶大小的關(guān)系

3 討 論

卒中的二級預(yù)防主要依據(jù)卒中或TIA發(fā)病時的病因，隨著卒中病因?qū)W及發(fā)病機制研究的深入、卒中分型的改良及診斷技術(shù)的提高，缺血性腦卒中劃分為CS的百分比較之前已有所下降，相比既往，目前在高級卒中中心檢查出的高度隱匿CS僅占缺血性卒中的20%～25%。而經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)評估后診斷為CS的患者仍占所有缺血性卒中患者的20%～30%，因此CS的病因診斷對臨床醫(yī)生來說仍是不小的挑戰(zhàn)。PFO是隱源性卒中已明確的致病因素，雖然其誘發(fā)卒中的發(fā)病機制尚不清楚，但反常栓塞是被廣泛接受的假說之一。目前研究多集中于各種檢查手段確診的PFO對于隱源性卒中病因的貢獻，但由于研究方法、入組標(biāo)準(zhǔn)等差異較大，結(jié)果仍不一致，且部分微量及少量右向左分流病變常被排除在陽性以外，故本研究中我們主要探討右心聲學(xué)造影右向左分流陽性患者卒中相關(guān)性的臨床及影像特征，探索cTTE對CS病因分類的臨床價值。

本研究cTTE+組中，39例為心內(nèi)分流，同時發(fā)現(xiàn)4例肺內(nèi)分流，其中2例予外科干預(yù)。RLS有心內(nèi)分流和心外分流兩條通道：心內(nèi)分流以PFO最常見，此外還有房間隔膨出瘤等；心外分流包括肺內(nèi)分流如肺動靜脈畸形或其他更少見的分流通道(如奇靜脈一肺靜脈瘺)，故栓子的來源篩查不僅對卒中的病因去除很關(guān)鍵，同時可以發(fā)現(xiàn)許多隱匿的影響心肺功能疾病。常規(guī)經(jīng)胸心臟超聲檢查因聲窗問題容易漏診某些心內(nèi)分流性疾病，更無法檢測肺內(nèi)動靜脈分流。經(jīng)食管超聲心動圖作為目前公認(rèn)的診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠準(zhǔn)確觀察房間隔的解剖特征，并能排除肥胖和肺氣的干擾，但其屬于半侵入性檢查，患者較難耐受，加上食管探頭的操作更會影響患者valsalva動作的配合，且同時存在嚴(yán)重心律失常、重癥心力衰竭、呼吸衰竭、高齡、食管疾病等檢查禁忌證和分流量無或偏少，因而影響對RLS的準(zhǔn)確觀察，使得結(jié)果出現(xiàn)偏差，國內(nèi)臨床難以普及。c-TCD以其無創(chuàng)性、操作簡便等特點，臨床上亦作為探查RLS的新技術(shù)，但因其無法監(jiān)測RLS的來源、了解房間隔結(jié)構(gòu)及判斷心腔內(nèi)其他來源的栓子，在RLS的初篩和診斷上不占優(yōu)勢。cTTE的敏感度和特異性均較高，且臨床上簡便易行、易推廣、價格低廉、重復(fù)性高、特異性強，可作為RLS的初篩優(yōu)選手段。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)cTTE+患者發(fā)病時臨床癥狀異于cTTE-組患者，且有統(tǒng)計學(xué)差異，這一點目前未見其他研究報道。cTTE-組多為常見典型的如肢體乏力、言語不利、惡心嘔吐等可以神經(jīng)功能缺損定位的癥狀，而cTTE+患者發(fā)病時常同時出現(xiàn)多個如頭暈、頭痛、胸悶、煩躁、行走稍不穩(wěn)、一過性言語不能等非特異性神經(jīng)功能缺損癥狀，癥狀多而輕，可迅速緩解或反復(fù)發(fā)作，NIHSS分值常較低，無法充分評測。本研究顯示入組患者NIHSS評分平均值3.28分，且發(fā)病時mRS評分低。此外，本研究結(jié)果提示青中年組陽性率高于老年組，即發(fā)病年齡早的患者更易出現(xiàn)RLS陽性。已有報道顯示，相比無腦卒中或原因明確腦卒中患者，PFO在CS患者中的患病率明顯升高，尤其在<55歲患者中更加明顯。PFO相關(guān)腦卒中人群不一定局限于中青年患者，PFO亦會增加老年人卒中的風(fēng)險，蔡高昂等[8]對隱源性卒中年齡分層后分析發(fā)現(xiàn)無論中青年及老年，PFO都是CS的獨立危險因素，年齡不是影響PFO與CS關(guān)系的主要因素。故從臨床特征角度看，針對卒中患者應(yīng)不分年齡層地去檢測患者心臟是否存在RLS，這是目前臨床篩查高危因素的方向，對于CS病因分類有很高的臨床價值。

孔學(xué)軍等[9]發(fā)現(xiàn)PFO患者中存在RLS的左心房直徑常小于左向右分流，這類患者易好發(fā)卒中，本研究針對左心房直徑并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。另外，房間隔瘤雖為心源性栓塞中危危險因素，卻常被臨床忽視，cTTE+組篩查出2例房間隔瘤。已有研究表明PFO相關(guān)CS的大病灶更可能與房間隔瘤的存在[10]、房間隔偏移距離[11]相關(guān)，當(dāng)PFO與房間隔瘤共存時，可能是房間隔瘤的重要危險因素[12]，而患有PFO和房間隔膨出瘤且有卒中病史的患者是卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險較大的亞群。

除臨床特點外，影像學(xué)特征可能為CS的病因研究提供線索。影像學(xué)特征方面，RLS陽性CS主要發(fā)生于血管危險因素較少和后循環(huán)受累的年輕患者。對多發(fā)病灶進一步細分，發(fā)現(xiàn)卒中病灶類型表現(xiàn)為多血管支配區(qū)的多發(fā)小梗死灶更容易發(fā)現(xiàn)右向左分流，后循環(huán)區(qū)域更甚?？赡苁怯捎诼褕A孔作為過濾器只能允許比其更小的栓子通過門栓[13]，反常栓塞的栓子在右心壓力增高的情況下可能經(jīng)血流釋放至多血管系統(tǒng)，較少有栓子僅進入單支血管，且RLS增加，通過PFO的小栓子數(shù)量會相對增加，這為顱內(nèi)多發(fā)小病變提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。其次，之前的研究[14]已經(jīng)證實，PFO患者進行Valsalva呼吸時后循環(huán)血流量明顯超過前循環(huán)血流量，這一發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么當(dāng)RLS量增加時，它更有可能影響后循環(huán)。

目前RLS的數(shù)量與卒中模式之間的關(guān)系尚不清楚。在本研究中，我們分析了不同RLS數(shù)量與臨床特征和影像學(xué)的關(guān)系，結(jié)果顯示隨著分流級別的增加，小病變的比率有增加的趨勢。Kim等[15]采用c-TCD評估了RLS的數(shù)量(微栓子<20 vs. ≥20)和活動(自發(fā)vs. 單純Valsalva動作后)與DWI梗死病變類型的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DWI病變的多樣性和分布并不取決于RLS的數(shù)量和活動，但DWI病灶的大小取決于RLS的數(shù)量，即RLS在小梗死(<1 cm)的患者比大梗死的患者更常見，80%的大量RLS的患者DWI發(fā)現(xiàn)有小梗死灶，結(jié)果表明，RLS的數(shù)量決定了彌散加權(quán)成像的病變類型。Dan He等[16]也發(fā)現(xiàn)PFO誘發(fā)RLS的數(shù)量與DWI和T2序列的卒中類型有關(guān)，且DWI序列的趨勢更為明顯。具體來說，RLS的數(shù)量越多，小病變的比例就越高，并且更有可能累及后循環(huán)。此外，RLS數(shù)量增加時，DWI序列中出現(xiàn)多發(fā)皮質(zhì)病變的頻率更高。以上結(jié)果提示PFO的病因相關(guān)的CS與更大數(shù)量的RLS密切相關(guān)，而在RLS數(shù)量較少的CS患者中，可能存在PTE以外的其他機制，有待進一步研究。

4 結(jié) 論

RLS所致CS可表現(xiàn)出獨特的臨床和影像學(xué)特征，梗死模式可能是RLS相關(guān)CS的線索，對于具有上述臨床及影像學(xué)特征的CS患者應(yīng)懷疑存在RLS的可能，cTTE有助于RLS的初步診斷，為臨床預(yù)防及診治提供依據(jù)，它可能會改變以前的病因分類，這是非常重要的，因為病因分類是制定治療決策的基礎(chǔ)，右心聲學(xué)造影有望成為CS病因篩查的必需檢查手段之一，因其簡單操作，高級卒中中心以外的醫(yī)療單位同樣可以開展，前景廣闊。本研究的不足在于我們的研究數(shù)據(jù)有限，其結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)仍然需要通過大樣本多中心研究來完善結(jié)論。