血管迷走性暈厥的研究進(jìn)展

聶邱蕊綜述， 申 煜， 賴珩莉?qū)徯?/p>

暈厥是由外傷或癲癇發(fā)作引起的突然的暫時(shí)性意識(shí)喪失，徹底的病史詢問(wèn)和體格檢查可以診斷出許多暈厥原因，但對(duì)于某些原因不明的暈厥和無(wú)顯著評(píng)估的患者，可能需要進(jìn)行更廣泛的測(cè)試[1]。而血管迷走性暈厥(vasovagal syncope，VVS)是不明原因性暈厥中最常見(jiàn)的類型，表現(xiàn)為動(dòng)脈低血壓伴有短暫的意識(shí)喪失，能自行恢復(fù)，無(wú)神經(jīng)定位體征的一種綜合征。因?yàn)檠苊宰咝詴炟实南嚓P(guān)機(jī)制復(fù)雜多樣，近年來(lái)相關(guān)研究較多，且診斷治療仍不十分明確，所以本文就相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 貝-亞反射 Jarisch等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)左心室的機(jī)械感受器激活，觸發(fā)反射進(jìn)而導(dǎo)致暈厥[2]。具體機(jī)制為當(dāng)人體站立時(shí)，由于重力的關(guān)系靜脈回心血量減少，使得血壓下降，壓力感受器刺激交感神經(jīng)，作用受體對(duì)心臟和血管從而維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。而VSS患者由于回心血量的減少引起交感神經(jīng)的過(guò)度激活，導(dǎo)致心室過(guò)度過(guò)快的收縮，會(huì)興奮心室后下壁的機(jī)械感受器，反饋調(diào)節(jié)使得交感神經(jīng)活性減退，迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，對(duì)心臟產(chǎn)生負(fù)性作用，使得血壓下降，從而導(dǎo)致腦部供血不足，出現(xiàn)頭暈、面色蒼白等暈厥先兆癥狀，當(dāng)血壓、心率下降至極點(diǎn)則發(fā)生暈厥。這就是所謂的貝-亞反射，此機(jī)制也是最常用來(lái)解釋VVS觸發(fā)的機(jī)制模式。

1.2 壓力感受器敏感性降低 頸動(dòng)脈竇作用為調(diào)節(jié)血壓和心律。當(dāng)人處于直立狀態(tài)時(shí)，靜脈回心血量的減少，導(dǎo)致血壓的下降，壓力感受器感受到此變化時(shí)，使心交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，心交感縮血管神經(jīng)傳出沖動(dòng)增多，心率增快、心肌收縮增強(qiáng)、心輸出量增多，動(dòng)脈血壓回升。當(dāng)壓力敏感性降低則導(dǎo)致VVS的發(fā)生。Iacoviello[3]招募了97例患有無(wú)法解釋的反復(fù)性暈厥受試者，讓他們仰臥位休息10 min接受直立傾斜實(shí)驗(yàn)，并在20 min后用硝酸甘油，連續(xù)記錄心率和收縮壓，有21例患者在使用硝酸甘油前暈倒，37例患者接受直立傾斜實(shí)驗(yàn)時(shí)并未暈倒，在使用硝酸甘油后才出現(xiàn)暈倒。這37例患者發(fā)生暈厥前的壓力反射敏感性值和壓力反射有效性指數(shù)顯著低于無(wú)暈厥患者在測(cè)試結(jié)束時(shí)觀察到的壓力反射敏感性值和壓力反射有效性指數(shù)，而僅僅接受直立傾斜實(shí)驗(yàn)的患者在發(fā)生暈厥前的這兩個(gè)值與其他組在相應(yīng)傾斜期間觀察到的值無(wú)明顯差異。由此提示動(dòng)脈壓力反射功能障礙在硝酸鹽誘導(dǎo)的血管迷走性反射暈厥患者中起作用。后Mitro[4]于2015年研究了硝酸甘油刺激的抬頭傾斜測(cè)試(HUTT)期間測(cè)量壓力反射敏感性(BRS)和血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。得出的結(jié)果可能由于壓力反射敏感性降低無(wú)法適當(dāng)?shù)窒驎炟蕰r(shí)心排血量減少而引起的低血壓而導(dǎo)致了VSS。再次提示壓力反射敏感性降低與VVS發(fā)生有密切關(guān)系。

1.3 心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常 2012年Kochiadakis[5]招募了60例VSS患者，以及20例年齡匹配的對(duì)照組。使用(123)I-蛋氨酸芐基胍(MIBG)閃爍顯像和心率變異性(HRV)的時(shí)域指數(shù)，評(píng)估了心肌突觸前神經(jīng)末梢的完整性和功能以及交感神經(jīng)的活動(dòng)。與對(duì)照組相比，暈厥患者的心/縱隔比率顯著降低，而暈厥患者的清除率明顯更高，在患有不同類型暈厥的患者之間，上述任何參數(shù)均無(wú)顯著差異。另外，大多數(shù)患者在左心室心肌表現(xiàn)出多個(gè)腎上腺能神經(jīng)支配缺陷。然而，在暈厥患者中，通過(guò)傾斜測(cè)試誘發(fā)的VSS患者表現(xiàn)出高度的心肌腎上腺能神經(jīng)支配和多種腎上腺能神經(jīng)支配缺陷。這表明在心臟MIBG顯像異常的患者中，心臟腎上腺素能活動(dòng)可能占優(yōu)勢(shì)。由此得出心臟自主神經(jīng)可能參與了VVS的發(fā)生。

1.4 外周循環(huán)阻力下降 Verheyden等[6]于2007年研究NTG(硝酸甘油)對(duì)年齡相關(guān)的血管迷走神經(jīng)模式不同的患者的壓力反射控制的影響。結(jié)果得出暈厥發(fā)生前血壓下降的主要決定因素是心率下降。有人提出增加的心肌收縮力和不足的心臟充盈導(dǎo)致Bezold-Jarisch反射的激活是VVS的可能觸發(fā)機(jī)制。但Mitro[7]曾在非侵入性血液動(dòng)力學(xué)測(cè)量中發(fā)現(xiàn)：尚未證實(shí)增加心肌收縮力和減少心臟充盈在VVS發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮了作用。進(jìn)而提示VVS的觸發(fā)和心肌收縮力無(wú)明顯相關(guān)，但具體仍需要進(jìn)一步探討。2015年Kim等[8]研究評(píng)估了NTG刺激的HUTT期間暈厥前癥狀的決定因素。評(píng)估了40例疑似VSS的患者。HUTT過(guò)程中血壓，心率，心臟指數(shù)和全身血管阻力的逐次變化被進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果是40例患者中無(wú)一例在被動(dòng)HUTT期間發(fā)生暈厥前癥狀。然而，在給予NTG后，有28例患者表現(xiàn)出暈厥前癥狀，其余12例則沒(méi)有表現(xiàn)。兩組之間的心率，心臟指數(shù)和中風(fēng)指數(shù)無(wú)顯著差異，而NTG+組的平均動(dòng)脈壓和全身血管阻力顯著降低。由此我們得出NTG刺激的HUTT期間暈厥前的癥狀是全身血管阻力介導(dǎo)的，而不是心輸出量介導(dǎo)的。根據(jù)以上研究，我們認(rèn)為血管阻力可能比心肌收縮力更是導(dǎo)致VVS的因素。

1.5 基因與遺傳 近年來(lái)，相關(guān)基因也被發(fā)現(xiàn)與此病有關(guān)系。Sheldon[9]在血清素和多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)現(xiàn)了3個(gè)基因變異，這些變異似乎與VSS的表型有關(guān)。其中血清素5-羥色胺受體與血管擴(kuò)張有關(guān)，可能與血管反射有關(guān)[10，14，15]。是通過(guò)5-羥色胺與突觸后受體的結(jié)合引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩而引起VSS[10，11]。并有研究表明，在傾斜試驗(yàn)中急性靜脈注射氯米帕明(一種高度特異性的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑)會(huì)引起VSS[11～13]。因此得出，突觸內(nèi)5-羥色胺的急劇增加與血管迷走神經(jīng)反應(yīng)有關(guān)。后來(lái)Hadji-Turdeghal等[16]嘗試使用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)識(shí)別暈厥的遺傳位點(diǎn)。他們研究了大型生物數(shù)據(jù)庫(kù)。發(fā)現(xiàn)在染色體位置2q32.1處，有一個(gè)基因座rs12465214與確定的暈厥高度相關(guān)。未來(lái)可能需要更多的研究證明該病與基因的聯(lián)系。

2 臨床表現(xiàn)

典型的VVS是由于自主系統(tǒng)的激活，由情緒或體位壓力介導(dǎo)，長(zhǎng)時(shí)間站立、運(yùn)動(dòng)后、情緒、禁食、飲酒，洗澡，見(jiàn)血、疼 痛、悶熱的環(huán)境等，另外各種應(yīng)激狀態(tài)(如強(qiáng)烈的精神刺激)等都會(huì)引起發(fā)作，從而出現(xiàn)心率增快，出汗，面色蒼白，惡心或大腦低灌注癥狀(頭暈，視力下降和短暫的意識(shí)喪失)，VVS的伴隨體征包括面色蒼白，哈欠(提示腦缺氧)，瞳孔放大等。發(fā)作持續(xù)時(shí)間短，仰臥位可迅速恢復(fù)。有昏厥或低血壓的陽(yáng)性家族史，患者經(jīng)常還可能診斷出腸易激綜合征，雷諾現(xiàn)象和慢性纖維肌痛[17]。20%的年輕人和多達(dá)50%的老年患者發(fā)生了VVS意識(shí)喪失的失憶癥[18]。

3 診 斷

3.1 抬頭傾斜臺(tái)測(cè)試(HUTT) 自1986年以來(lái)，HUTT已被引入臨床實(shí)踐，也已成為診斷VVS的最常用的激發(fā)性試驗(yàn)[19]。HUTT可增強(qiáng)Bezold-Jarisch反射，陽(yáng)性表明存在低血壓敏感性，這在尋找暈厥的病因?qū)W方面起著重要作用[20]。一項(xiàng)薈萃分析比較了未知來(lái)源的暈厥患者和先前沒(méi)有暈厥的對(duì)照組之間的HUTT結(jié)果，證明了HUTT能夠很好的區(qū)分癥狀患者和無(wú)癥狀患者[21]。雖然缺乏可重復(fù)性和多種不同的傾斜實(shí)驗(yàn)等使其存在局限性，但HUTT仍是診斷VVS工作中的重要組成部分。它對(duì)于診斷非典型VVS，鑒別VSS特別有用?？梢宰屷t(yī)務(wù)人員對(duì)癥狀進(jìn)行見(jiàn)證，后通過(guò)客觀的血液動(dòng)力學(xué)測(cè)量方法使患者放心，并進(jìn)行生物反饋，物理訓(xùn)練和其他預(yù)防事件的方法[22]。

3.2 置入式事件記錄器(IVR) IVR是一種可植入的皮下裝置，它放置于胸壁，連續(xù)監(jiān)測(cè)心率。它記錄異常的速率和節(jié)律。IVR可以延長(zhǎng)心臟監(jiān)測(cè)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)暈厥患者癥狀與心律相關(guān)的可能性。IVR用于患有反復(fù)性原因不明的暈厥的患者?；虮挥糜诟呶；颊?，對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)估。不確定性病因暈厥國(guó)際研究試驗(yàn)已證明早期IVR植入在無(wú)法解釋的暈厥中具有一定作用[23]。他們證明了早期IVR的應(yīng)用以及植入裝置不匹配的患者的治療要等到IVR評(píng)估后才可以對(duì)暈厥患者進(jìn)行安全、特異性和有效的治療[24]。

4 治 療

4.1 非藥物治療 VVS的一線治療可采用生活方式的干預(yù)，例如增加水分和鹽的攝入量以及進(jìn)行物理反壓操作。如果沒(méi)有禁忌證，每天可增加2～2.5 L的液體攝入量，并應(yīng)增加鹽的攝入，因?yàn)殁c含量決定了細(xì)胞外液的體積[22]。

在老年患者中，應(yīng)考慮減少或撤消可能導(dǎo)致暈厥的藥物，例如心血管藥物或精神藥物[25]。在診斷總體低血壓或餐后低血壓時(shí)，24 h動(dòng)態(tài)血壓可能會(huì)有所幫助，且可以為停藥或者更改藥物方案提供輔助證據(jù)。在藥物引起VVS的患者中，體位性血壓測(cè)量也可能異常[26]。

由于VSS通常存在先兆期，因此在先兆期間進(jìn)行有效的干預(yù)可能會(huì)使反射消失，從而使后者不再發(fā)展為完全性暈厥?？梢允箷炟手兄沟闹饕深A(yù)措施是物理反壓操作[26～29]，該操作會(huì)在抵消血管舒張反射的同時(shí)快速增加靜脈回流，已被證明在傾斜測(cè)試中能誘導(dǎo)血壓顯著增加[26，28]。如果正確物理反壓操作，可顯著減少暈厥發(fā)作次數(shù)[26～29]。最近的一項(xiàng)研究表明，盡管進(jìn)行了物理反壓操作，但許多患者還是有同步復(fù)發(fā)，也許是因?yàn)槟挲g較大，缺乏足夠長(zhǎng)的前發(fā)性[30]。但是物理反壓操作是無(wú)風(fēng)險(xiǎn)且低成本的，所以應(yīng)該作為有先兆期患者的一線治療[25，31]。

4.2 藥物治療 如果VVS采取保守措施沒(méi)有用，則可能需要藥物治療。

4.2.1 β受體阻滯劑 使用β受體阻滯劑預(yù)防VVS的RCT的結(jié)果是令人失望的。但是預(yù)防暈厥試驗(yàn)評(píng)估了美托洛爾治療VVS的有效性，認(rèn)為它有效抑制42歲以上的VVS患者，之后的薈萃分析的結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)[32，33]。不過(guò)使用β受體阻滯劑時(shí)也應(yīng)保持謹(jǐn)慎，因?yàn)樽罱豁?xiàng)研究表明直立性低血壓與其之間是存在關(guān)聯(lián)的[34]。

4.2.2 α受體激動(dòng)劑 其中關(guān)于米多君是研究最多的。STAND試驗(yàn)[35]并未提示使用米多君后患者的癥狀有明顯改善。但是，一項(xiàng)排除STAND試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)米多君對(duì)VVS是有效的[36]。所以在臨床實(shí)踐中，它通常用于治療難治性VVS。

4.2.3 抗膽堿藥 有人提出抗膽堿能藥物可通過(guò)減少左心室收縮力和激動(dòng)迷走神經(jīng)作用來(lái)預(yù)防VVS，從而防止心動(dòng)過(guò)緩/心搏停止。但是，缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)證明它們的使用效果，而且使用此類藥物會(huì)產(chǎn)生明顯副作用[37]。

4.2.4 生長(zhǎng)抑素類似物 奧曲肽已在小型非隨機(jī)研究中顯示出對(duì)OH和直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征的治療有益。但是，對(duì)于沒(méi)有矯正功能的VVS患者，尚未對(duì)其使用進(jìn)行過(guò)研究[37]。

4.2.5 去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)抑制劑 NET抑制劑可阻斷去甲腎上腺素在交感神經(jīng)突觸中的再攝取，從而導(dǎo)致應(yīng)激期間交感神經(jīng)的選擇性增加。Schroeder等比較了NET抑制劑和安慰劑在延緩HUTT期間暈厥前的發(fā)作[38]，結(jié)果是積極的，但其意義尚有爭(zhēng)議，因?yàn)樗窃诮】抵驹刚呱砩线M(jìn)行的。一項(xiàng)研究西布曲明預(yù)防VVS的小型研究表明，其能使VVS明顯降低[39]。

綜上所述，各種藥物治療的效果尚有爭(zhēng)議，缺乏明顯研究證明某種藥物有顯著效果，未來(lái)需要更多的臨床研究去證實(shí)其有效性。

4.3 起搏器治療 盡管有一些對(duì)于起搏器干預(yù)能否獲益的爭(zhēng)論，但已經(jīng)提出起搏器是對(duì)患者的一種潛在治療方法[40]。起搏器治療組的暈厥復(fù)發(fā)率明顯降低(OFF組和ON組的2 y復(fù)發(fā)率分別為57% vs 25%)。ISSUE試驗(yàn)[41]是第一個(gè)同時(shí)包括傾斜陽(yáng)性和陰性患者的試驗(yàn)，顯示對(duì)陰性患者無(wú)效，這可能是因?yàn)閮A斜陽(yáng)性的患者主要對(duì)VVS有血管舒縮反應(yīng)，而傾斜陰性的患者則主要有心臟抑制反應(yīng)。起搏器治療對(duì)傾斜陰性患者的有效性在Syncope Unit Project 2試驗(yàn)中得到了證實(shí)。與對(duì)照組相比，接受起搏器治療的所有組中SUP2的暈厥復(fù)發(fā)率均較低。然而，在HUTT期間反應(yīng)陰性的患者中，復(fù)發(fā)的可能性最低，其結(jié)果與內(nèi)在性AV阻滯的患者相似[42]。值得注意的是，試驗(yàn)人群的平均年齡超過(guò)70歲。所以我們?cè)跊Q定對(duì)嚴(yán)重難治性VVS患者實(shí)施起搏器治療之前，必須考慮其潛在并發(fā)癥和生活方式后果，尤其是在年輕患者中。一般40歲以下的患者應(yīng)盡可能避免使用起搏器。

5 總 結(jié)

綜上所述，VSS是一種常見(jiàn)的、復(fù)雜的臨床疾病，臨床醫(yī)師以明確診斷，預(yù)防發(fā)作為主。但是仍有許多有關(guān)疾病機(jī)制、如何治療等問(wèn)題有待進(jìn)一步深入研究探討。