化療對(duì)于腎母細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移灶的療效觀察

石 艷 楊 猛 黃一天 許俊杰 溫 晟 何大維 魏光輝 華 燚

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院泌尿外科 國家兒童健康與疾病臨床研究中心兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(重慶 400014)；2.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(重慶 400014)

腎母細(xì)胞瘤（wilms tumor，WT）又稱威爾姆斯瘤，是嬰幼兒最常見的腎臟惡性腫瘤，在兒童原發(fā)性腹腔惡性腫瘤中居第二位，僅次于神經(jīng)母細(xì)胞瘤[1]。關(guān)于WT 的治療，美國兒童腫瘤協(xié)作組（COG）、國際兒科腫瘤協(xié)會(huì)（SIOP）有各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案，但目前推薦的均為綜合治療，包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療等[2-4]。隨著近年來醫(yī)療水平及手術(shù)技術(shù)的提高，WT的整體預(yù)后得到極大改善，國外報(bào)道5年生存率達(dá)85.0%～90.0%[5]，但發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者預(yù)后仍較差。WT 診斷時(shí)已進(jìn)入Ⅳ期的高達(dá)15.0%，其中80.0% 轉(zhuǎn)移部位為肺部，其次為淋巴結(jié)、肝臟[6-8]。Ⅳ期WT化療過程中絕大部分原發(fā)灶已切除，無法根據(jù)原發(fā)灶的變化評(píng)估化療療效，而總生存率及無事件生存率需要長時(shí)間的隨訪。本研究回顧性分析規(guī)律進(jìn)行化療以及隨訪的WT伴肺轉(zhuǎn)移患兒的臨床資料，分析不同化療過程中WT 肺轉(zhuǎn)移灶的變化以及不同化療方案對(duì)于WT肺轉(zhuǎn)移灶的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2012 年至2020 年于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診并規(guī)律隨訪的WT肺轉(zhuǎn)移患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18 歲；②術(shù)后病理活檢證實(shí)為腎母細(xì)胞瘤；③根據(jù)胸部X 片/CT 檢查確診腫瘤肺轉(zhuǎn)移；④規(guī)律于本院隨訪、治療；⑤有完整的影像學(xué)資料。排除資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 WT分期分型 WT分期、分型沿用NWTS-5分層系統(tǒng)[9]。Ⅰ期為腫瘤局限在腎內(nèi)，可完整切除，有完整無損的腎外包膜；Ⅱ期為腫瘤雖伸展到腎外，但可完整切除；Ⅲ期為腫瘤已浸潤毗鄰器官，無法完整切除，有殘余的非血源性腫瘤存在于腹腔內(nèi)；Ⅳ期為有血、淋巴道遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Ⅴ期為存在雙側(cè)病變，對(duì)每一側(cè)按以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。病理分型：根據(jù)活檢/術(shù)后病理檢查結(jié)果，存在間變細(xì)胞為預(yù)后不良型（unfavorable histology，UFH），也稱間變型[10]，不存在間變細(xì)胞為預(yù)后良好型（favorable histology，F(xiàn)H）。其中FH 型包括上皮型、胚芽型、間葉型及混合型，UFH包括局灶間變型和彌漫間變型兩類[9]。

1.2.2 臨床資料收集 通過調(diào)取住院病歷采集患兒的基本臨床資料，包括性別、初診年齡、發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移時(shí)機(jī)、是否合并其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)前/術(shù)后化療方案；根據(jù)手術(shù)記錄采集患兒術(shù)中病灶情況、初始臨床分期；根據(jù)影像學(xué)檢查、手術(shù)記錄、術(shù)后病理結(jié)果獲得腫瘤病理類型、術(shù)后分期,了解肺部病灶為單/雙肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)/多發(fā)肺部轉(zhuǎn)移灶、肺部病灶化療后轉(zhuǎn)移應(yīng)答?；純翰〕讨幸?guī)律復(fù)查胸部CT，取CT測(cè)量腫瘤肺轉(zhuǎn)移灶各病灶最大徑之和，測(cè)得發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移時(shí)轉(zhuǎn)移灶直徑、隨訪過程中轉(zhuǎn)移灶直徑共8組數(shù)據(jù)。

1.2.3 治療方案 所有患兒均采用手術(shù)、化療結(jié)合的治療方案，因本院醫(yī)療設(shè)備限制未行放療。為避免腫瘤播散，均未行術(shù)前穿刺活檢。若術(shù)前影像學(xué)提示瘤體巨大、腫瘤包繞重要血管、重要血管內(nèi)含瘤栓、腫瘤侵犯臨近組織、腫瘤包膜已被浸潤穿透等手術(shù)困難的患兒，予以術(shù)前化療（新輔助化療），待瘤體縮小、瘤栓縮小、包膜清晰后再行手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)分型、分期制定化療方案。

1.2.4 化療方案 所有患兒采用NWTS-5/CCCGWT-2016化療方案治療。CCCG-WT-2016為中國小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)對(duì)以NWTS-5 方案[11]為基礎(chǔ)總結(jié)出的WT-2009方案再次進(jìn)行回顧性總結(jié)所制定出的符合中國國情的治療方案[12]。

1.2.5 化療后轉(zhuǎn)移應(yīng)答[13]完全緩解（CR）：所有肺部病灶消失；部分緩解（PR）：肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和/或大小回歸＞50%；疾病穩(wěn)定（SD）：肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和/或大小回歸≤50%；疾病進(jìn)展（PD）：肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和/或大小增加。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）及（P25～P75）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，單向有序資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。有序logistic回歸模型分析WT 肺轉(zhuǎn)移灶療效影響因素。以輪廓圖顯示變化趨勢(shì)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

20例WT肺轉(zhuǎn)移患兒，男11例、女9例，中位年齡38.0（20.0～5.8）月；其中FH型17例，UFH型3例；單肺轉(zhuǎn)移13例，雙肺轉(zhuǎn)移7例；初診時(shí)診斷Ⅰ期1例，Ⅱ期5例，Ⅲ期3例，Ⅳ期9例，2例患兒外院首診分期不明；術(shù)前發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移12例，術(shù)后8例；合并其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8 例，未合并者12 例；化療后轉(zhuǎn)移應(yīng)答為CR8例，PR4例，SD4例，PD4例。見表1。

2.2 化療后轉(zhuǎn)移應(yīng)答相關(guān)影響因素分析

不同年齡組及不同化療方案組之間化療后轉(zhuǎn)移應(yīng)答差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），≤2歲組化療后轉(zhuǎn)移應(yīng)答優(yōu)于＞2 歲的患兒，采用CCCG-WT-2016方案化療的患兒轉(zhuǎn)移應(yīng)答優(yōu)于NWTS-5 的患兒。見表1。

表1 患兒療效相關(guān)影響因素分析[n (%)]

進(jìn)一步對(duì)不同年齡組、不同化療方案組進(jìn)行輪廓分析，不同年齡組輪廓圖（圖1）可見≤2歲組WT肺轉(zhuǎn)移灶直徑早期呈下降趨勢(shì)，后期趨于平穩(wěn)，而＞2歲組WT肺轉(zhuǎn)移灶直徑早期呈下降趨勢(shì)，中期平穩(wěn)，后期病灶直徑明顯增大；不同化療方案組輪廓圖（圖2）可見采用CCCG-WT-2016化療方案組早期病灶直徑明顯縮小且趨勢(shì)較NWTS-5組明顯，中期平穩(wěn)，后期直徑稍增大，而采用NWTS-5化療方案組后期病灶直徑明顯增大。

圖1 不同年齡組肺轉(zhuǎn)移灶直徑變化趨勢(shì)

圖2 不同化療方案組肺轉(zhuǎn)移灶直徑變化趨勢(shì)

2.3 WT肺轉(zhuǎn)移灶療效影響因素

采用有序logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析，顯示，化療方案的偏回歸系數(shù)為-2.05，并呈現(xiàn)出0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)的顯著性，化療方案對(duì)轉(zhuǎn)移應(yīng)答有顯著的影響，CCCG-WT-2016方案療效更佳。見表2。

表2 WT肺轉(zhuǎn)移灶療效影響因素

3 討論

WT 是一種混合胚胎性腫瘤，起源于胚胎后腎組織，多發(fā)生于5歲以前，93.0%為單側(cè)，男女發(fā)病比例無明顯差別[14]。WT 伴肺轉(zhuǎn)移多屬于癌癥晚期且大部分屬于預(yù)后良好的類型[15]，在手術(shù)結(jié)束后進(jìn)行定期化療有非常重要的作用[16]。COG 及SIOP 對(duì)化療有不同主張，COG認(rèn)為術(shù)前化療會(huì)影響術(shù)后腫瘤病理分期和組織學(xué)分型判斷從而錯(cuò)誤評(píng)估患兒病情，導(dǎo)致治療不足或過度治療而影響預(yù)后；SIOP 則鼓勵(lì)術(shù)前化療，術(shù)前化療可以縮小腫瘤體積降低手術(shù)難度，且術(shù)前化療可為術(shù)后化療方案的制定提供參考[2-4]。Ⅳ期WT伴肺轉(zhuǎn)移患兒化療過程中原發(fā)灶切除后無法根據(jù)原發(fā)灶的變化評(píng)估化療療效，而總生存率及無事件生存率需要長時(shí)間隨訪，但肺轉(zhuǎn)移灶的變化可即時(shí)反映化療療效。本院對(duì)于Ⅳ期WT的治療以手術(shù)、化療為主，化療方案參考NWTS-5及CCCG-WT-2016 方案，在NWTS-5 的基礎(chǔ)上，CCCG-WT-2016 方案對(duì)于間變型及中晚期腫瘤加大了用藥強(qiáng)度，CCCG-WT-2016方案選擇化療藥物用藥種類更多、用藥時(shí)間更長的方案，本研究顯示化療方案的加強(qiáng)是有效的，采用CCCG-WT-2016方案化療患兒的肺轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)移應(yīng)答明顯優(yōu)于NWTS-5方案。

相關(guān)研究表明，有1q染色體擴(kuò)增的患者生存率更低[17]，染色體1p和16q缺失的WT患者無事件生存率及總生存率明顯較低，TP53 抑癌基因變異也是預(yù)后不良的標(biāo)志，COG 在當(dāng)前研究中給予1 p、16 q聯(lián)合缺失的FH 型WT 患者更積極的治療[18]。本中心既往未對(duì)WT 患者進(jìn)行基因檢測(cè)，故缺乏基因檢測(cè)結(jié)果。

放療也是WT綜合治療中的重要一環(huán)，WT對(duì)放療非常敏感。對(duì)于Ⅳ期WT，COG 建議均行肺部放療，SIOP則推薦根據(jù)轉(zhuǎn)移應(yīng)答及肺轉(zhuǎn)移灶病理檢查結(jié)果，決定是否進(jìn)行放療同時(shí)必要時(shí)行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)[19-20]。國內(nèi)專家共識(shí)推薦根據(jù)轉(zhuǎn)移應(yīng)答及病理檢查結(jié)果決定是否進(jìn)行放療，同時(shí)盡可能手術(shù)切除肺部殘余病灶[21]。本研究20例患兒均未行肺部病灶切除術(shù)/活檢術(shù)，也未行放療，故未探討放療及肺部病灶切除術(shù)對(duì)于肺轉(zhuǎn)移灶的影響。

本研究中輪廓圖顯示化療早期肺轉(zhuǎn)移灶直徑呈明顯下降趨勢(shì)，小年齡（≤2 歲）患兒肺轉(zhuǎn)移灶直徑在化療中后期趨于平穩(wěn)，提示治療早期及小年齡患兒不行肺部放療仍可取得較佳療效，同時(shí)可避免放療所帶來的不良反應(yīng)?；熀笃诜无D(zhuǎn)移灶直徑呈明顯上升趨勢(shì)，單純化療療效欠佳，現(xiàn)本院正逐步規(guī)范WT的放療，加強(qiáng)多學(xué)科聯(lián)合治療理念，聯(lián)合放療及轉(zhuǎn)移灶病灶切除術(shù)后療效則有待進(jìn)一步研究。

除放化療外，靶向治療也是目前WT 治療的研究方向，但國內(nèi)相關(guān)研究較歐美國家起步晚，尚無相關(guān)報(bào)道。靶向治療具有選擇性高、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，有望成為WT的一線治療方案[22]。