極早產(chǎn)兒輸血相關(guān)性壞死性小腸結(jié)腸炎危險(xiǎn)因素分析

位樂(lè)樂(lè) 宋 娟 董會(huì)敏 決珍珍 李文冬 徐發(fā)林 王 軍

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒科 河南省小兒腦損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室河南省兒科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（河南鄭州 450052）

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一種嚴(yán)重的急性炎癥性腸病，是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因，尤其對(duì)于極早產(chǎn)兒（胎齡＜32周）[1]而言。研究表明，NEC 在極早產(chǎn)兒中的發(fā)病率為2.0%～7.0%，在極低出生體重兒中病死率為16.0%～42.0%[2]；幸存者常合并嚴(yán)重后遺癥，包括短腸綜合征、膽汁淤積、神經(jīng)發(fā)育障礙等。雖然，低出生體重和早產(chǎn)是目前NEC 發(fā)生公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，但NEC 的確切病因及發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。

輸注紅細(xì)胞可迅速提高循環(huán)血紅蛋白水平，并改善組織氧合，是治療新生兒貧血的主要手段。研究表明，高達(dá)90.0%的超低出生體重兒和58.0%的極早產(chǎn)兒在住院期間進(jìn)行過(guò)1次或多次紅細(xì)胞輸注[3]。然而，越來(lái)越多的研究將輸注紅細(xì)胞與NEC關(guān)聯(lián)在一起，輸血相關(guān)性NEC（transfusion-associated NEC，TA-NEC）逐漸被廣泛接受[4-7]。前期研究也發(fā)現(xiàn)，NEC前24、48或72小時(shí)內(nèi)輸注紅細(xì)胞均增加極低出生體重兒發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)[8]。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于TA-NEC 危險(xiǎn)因素的報(bào)道尚有限，本研究通過(guò)病例對(duì)照研究的方法，探討極早產(chǎn)兒TA-NEC 的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年4月至2021年4月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的接受輸注紅細(xì)胞的極早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。TA-NEC 定義為輸注紅細(xì)胞后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)Bell分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)NEC[9]。TA-NEC組納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡＜32周且體重＜1 500 g；②確診為T(mén)A-NEC。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：按照1 :2比例匹配同期同性別、胎齡（±3 d）、出生體重（±200 g）、輸血日齡（±3 d），但未發(fā)生NEC的早產(chǎn)兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性腸道畸形；②胎糞性腸梗阻；③遺傳代謝性及染色體疾?。虎芘R床資料不完整。

本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[（2022）醫(yī)倫審第024號(hào)]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括極早產(chǎn)兒的基本特征：胎齡、出生體重、性別、輸血日齡、小于胎齡兒、Apgar評(píng)分、宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、妊娠期高血壓、絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前硫酸鎂使用等；NEC 發(fā)生前輸血信息：血型、NEC發(fā)生前輸血總次數(shù)、末次輸血前血紅蛋白（Hb）濃度等；末次輸血前3天喂養(yǎng)及治療情況：喂養(yǎng)方式、喂養(yǎng)類型、機(jī)械通氣等；末次輸血前并發(fā)癥情況，如Ⅲ～Ⅳ級(jí)呼吸窘迫綜合征、晚發(fā)型敗血癥、重癥肺炎、凝血功能異常等。

1.2.2 輸血指征以及末次輸血定義 輸血指征：依據(jù)《中國(guó)早產(chǎn)兒貧血輸血指南》，結(jié)合臨床表現(xiàn)、Hb濃度等參數(shù)，對(duì)患有中重度貧血且有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)的早產(chǎn)兒進(jìn)行輸血[8]。本研究分析的末次輸血是指發(fā)生NEC前48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的輸血，將此次輸血定義為末次輸血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（P25～P75）表示，組間比較采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。采用多因素條件logistic 回歸分析TA-NEC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組極早產(chǎn)兒基本臨床特征

204 例極早產(chǎn)兒中，男138 例、女66 例，平均胎齡（29.0±1.5）周，中位出生體重1 100.0（951.0～1 200.0）g。TA-NEC組68例，對(duì)照組136例。兩組極早產(chǎn)兒的胎齡、出生體重、性別、輸血日齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。TA-NEC組患兒宮內(nèi)窘迫和絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組極早產(chǎn)兒基本臨床特征比較

2.2 兩組極早產(chǎn)兒NEC發(fā)生前輸血情況

兩組間末次輸血前Hb 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TA-NEC 組末次輸血前Hb 水平較低。見(jiàn)表2。

表2 兩組極早產(chǎn)兒NEC發(fā)生前輸血情況比較

2.3 兩組極早產(chǎn)兒末次輸血前3天喂養(yǎng)及治療情況

末次輸血前3 天，對(duì)照組125 例處于持續(xù)喂養(yǎng)，11 例處于無(wú)喂養(yǎng)（禁食）狀態(tài)；TA-NEC 組57 例處于持續(xù)喂養(yǎng)，11例處于無(wú)喂養(yǎng)（禁食）狀態(tài)。兩組極早產(chǎn)兒喂養(yǎng)方式分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TA-NEC組完全經(jīng)口喂養(yǎng)的比例較低。見(jiàn)表3。

表3 兩組極早產(chǎn)兒末次輸血前3天喂養(yǎng)及治療情況比較[n (%)]

2.4 兩組極早產(chǎn)兒末次輸血前并發(fā)癥比較

TA-NEC 組極早產(chǎn)兒的晚發(fā)型敗血癥、重癥肺炎、凝血功能異常的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組極早產(chǎn)兒末次輸血前并發(fā)癥比較[n (%)]

2.5 多因素條件logistic回歸分析TA-NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)納入多因素條件logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)窘迫、絨毛膜羊膜炎、晚發(fā)型敗血癥是極早產(chǎn)兒發(fā)生TA-NEC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），完全經(jīng)口喂養(yǎng)是其獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 條件logistic回歸分析極早產(chǎn)兒發(fā)生TA-NEC的危險(xiǎn)因素

3 討論

盡管本研究顯示TA-NEC 組和對(duì)照組在血型、NEC 發(fā)生前輸血總次數(shù)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，輸注紅細(xì)胞本身就能夠損傷正在發(fā)育的新生兒腸道黏膜，可能的主要機(jī)制如下。首先，新生兒腸道血管阻力非常低，輸注紅細(xì)胞可引起腸道氧合、血壓和血流量等改變，對(duì)發(fā)育中的新生兒腸道細(xì)小動(dòng)脈產(chǎn)生損傷[10-12]。其次，新生兒腸系膜血流調(diào)控傾向于一氧化氮（NO）介導(dǎo)的血管舒張[13]，NO在保護(hù)腸道免受NEC損傷方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。而庫(kù)存血是內(nèi)源性NO 合酶抑制物的重要來(lái)源[15]，輸注紅細(xì)胞抑制內(nèi)源性NO合酶，腸道NO耗竭，血流阻力增高、血流量減少，進(jìn)而引起腸道缺血缺氧、微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致NEC 的發(fā)生與發(fā)展。此外，未成熟的新生兒腸道處于較高的免疫激活狀態(tài)，容易出現(xiàn)炎癥[16]；輸注紅細(xì)胞引起機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)[17]，激活腸道Toll樣受體4（TLR-4）介導(dǎo)的損傷機(jī)制[7]，導(dǎo)致腸道免疫損傷。在上述損傷機(jī)制的基礎(chǔ)上，本研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)窘迫、絨毛膜羊膜炎、晚發(fā)型敗血癥是極早產(chǎn)兒發(fā)生TA-NEC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示當(dāng)一些危險(xiǎn)因素存在時(shí)，極早產(chǎn)兒對(duì)輸注紅細(xì)胞更為敏感。

充足的氧氣供給是胎兒發(fā)育所必需的，胎兒宮內(nèi)窘迫可引起胎兒產(chǎn)時(shí)窒息和代謝性酸中毒等疾病。既往一項(xiàng)病例回顧性研究顯示，宮內(nèi)窘迫是引起NEC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR：9.03，95%CI：3.81～21.40）[18]。宮內(nèi)窘迫導(dǎo)致患兒罹患NEC風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與其導(dǎo)致腸道微循環(huán)缺血缺氧、炎癥損傷有關(guān)[19]。此外，一項(xiàng)關(guān)于胎糞相關(guān)性腸梗阻的研究表明宮內(nèi)窘迫可導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)和功能障礙[20]。

絨毛膜羊膜炎通常是細(xì)菌經(jīng)產(chǎn)道上行感染引起，當(dāng)胎兒吞咽羊水時(shí)，羊水中存在的細(xì)菌成分和炎癥因子導(dǎo)致腸道的直接損傷；同時(shí)絨毛膜羊膜炎可引起胎兒腸神經(jīng)系統(tǒng)異常，后者在調(diào)節(jié)胃腸道功能如運(yùn)動(dòng)、分泌、吸收和維持腸道完整性上發(fā)揮著關(guān)鍵作用[21]。既往一項(xiàng)病例對(duì)照研究包含了136例NEC病例和134 例對(duì)照病例，多因素分析顯示絨毛膜羊膜炎可作為NEC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[22]。

本研究提示，新生兒晚發(fā)型敗血癥是引起TANEC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性多中心病例對(duì)照研究顯示，敗血癥增加極早產(chǎn)兒后期罹患NEC的風(fēng)險(xiǎn)[23]。也有研究發(fā)現(xiàn)新生兒敗血癥是TA-NEC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。合并敗血癥的早產(chǎn)兒輸血后NEC 風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與病菌定植繁殖有關(guān)?？赡軝C(jī)制有：①激活腸黏膜上TLR-4 等受體，導(dǎo)致腸細(xì)胞凋亡增加、黏膜愈合受損和促炎細(xì)胞因子釋放增強(qiáng)；②侵犯腸黏膜內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血流量減少和腸道缺血、壞死；③將腸道內(nèi)乳糖發(fā)酵為有機(jī)酸、二氧化碳等，導(dǎo)致腸管損傷、擴(kuò)張、積氣甚至氣腹[16]。

既往研究表明，輸血期間禁食可降低TA-NEC的發(fā)生率[25]，本研究中的極早產(chǎn)兒都遵循這一標(biāo)準(zhǔn)。本研究顯示，完全經(jīng)口喂養(yǎng)是TA-NEC 發(fā)生的保護(hù)性因素。經(jīng)口喂養(yǎng)是新生兒吸吮、吞咽和呼吸之間精確協(xié)調(diào)的結(jié)果，可以避免管飼不良反應(yīng)[26]、促進(jìn)胃腸功能成熟[27]，是獲取營(yíng)養(yǎng)的最佳途徑，有益于早產(chǎn)兒的身心發(fā)展。但并不強(qiáng)調(diào)過(guò)早開(kāi)始經(jīng)口喂養(yǎng)，因?yàn)檫@并不縮短早產(chǎn)兒達(dá)到完全經(jīng)口喂養(yǎng)和住院的時(shí)間[28]，反而可能增加早產(chǎn)兒罹患誤吸及誤吸相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)能夠降低NEC 的發(fā)生率[30]，可能機(jī)制為母乳含有多種具有抗炎特性的生物活性蛋白和多種促進(jìn)腸道上皮生長(zhǎng)的因子，并能夠調(diào)節(jié)發(fā)育中的腸道微生物群，促進(jìn)腸道菌群多樣化。此外，過(guò)量喂養(yǎng)或者加奶過(guò)快則會(huì)超過(guò)腸道的負(fù)荷和消化能力，從而導(dǎo)致腸道病原菌淤積和增殖發(fā)酵，甚至誘發(fā)NEC[31]。因此，建議積極開(kāi)展早產(chǎn)兒口腔運(yùn)動(dòng)干預(yù)[32]等措施，在安全的前提下幫助極早產(chǎn)兒逐步完成到完全經(jīng)口喂養(yǎng)的過(guò)渡，以降低TA-NEC 發(fā)生率和改善新生兒預(yù)后。

對(duì)于早產(chǎn)兒而言，貧血非常常見(jiàn)。貧血可導(dǎo)致腸黏膜嚴(yán)重缺氧，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子升高，黏膜通透性增加[33]。在本研究中TA-NEC組末次輸血前Hb水平較低。既往研究表明，嚴(yán)重貧血（Hb≤80 g/L）是極低出生體重兒發(fā)生NEC 的危險(xiǎn)因素[34]。前期研究也間接證明了貧血與NEC 的關(guān)系，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素可降低早產(chǎn)兒NEC 的發(fā)生率[35]。本研究雖未發(fā)現(xiàn)貧血是TA-NEC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但仍應(yīng)引起足夠重視。

本研究為回顧性單中心研究，從歸檔病案資料獲取信息，由于部分資料（如首次經(jīng)口喂養(yǎng)日齡、出生至輸血前喂養(yǎng)變化過(guò)程、輸血時(shí)紅細(xì)胞儲(chǔ)存時(shí)間等）無(wú)法獲得詳盡的信息，后期仍需要采用多中心前瞻性隊(duì)列研究來(lái)驗(yàn)證相關(guān)因素對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，TA-NEC 是多因素導(dǎo)致的消化系統(tǒng)危重癥，應(yīng)采取減少醫(yī)源性失血、應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素等綜合措施預(yù)防新生兒貧血，綜合多方面因素制定最佳紅細(xì)胞輸血策略。應(yīng)加強(qiáng)圍生期保健和敗血癥的積極防治，同時(shí)安全地幫助極早產(chǎn)兒完成到完全經(jīng)口喂養(yǎng)的過(guò)渡，以降低TA-NEC的發(fā)病率。