小于胎齡兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病危險因素分析

黃 丹 蔣亞君 張忠垚 李祿全

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科 兒科學(xué)重慶市重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室（重慶 400014）

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒期危重的腸道獲得性炎癥疾病，在早產(chǎn)兒人群中，NEC發(fā)病率為5.0%～12.0%[1-2]，病死率高達20.0%～30.0%，而對于需要外科手術(shù)治療的患兒，其病死率甚至高達48.1%[3]，NEC 可導(dǎo)致遠期的生長發(fā)育遲緩以及智能發(fā)育落后[4]。普遍認為NEC 的發(fā)病是由多因素所致，與感染狀態(tài)、腸道微生態(tài)失衡、腸壁黏膜缺血缺氧、早產(chǎn)、低出生體重、不恰當?shù)奈桂B(yǎng)等因素相關(guān)[5-6]。

小于胎齡（small for gestational age，SGA）兒是指出生體重低于同胎齡、同性別出生體重P10水平的新生兒[7]。SGA 兒發(fā)生NEC、新生兒窒息、腦損傷、呼吸窘迫綜合征等的概率較高[8]。研究發(fā)現(xiàn)SGA兒患NEC 的風(fēng)險是適于胎齡兒的2倍[9]。但目前對SGA發(fā)生兒NEC的特定危險因素少有報道。本研究回顧性分析了本院2008 年1 月至2021 年12 月收治的SGA 患兒的臨床資料，探究SGA 患兒發(fā)生NEC的獨立危險因素，為預(yù)防SGA患兒發(fā)生NEC提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為病例對照研究，選取2008 年1 月至2021 年12 月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科住院治療的SGA 新生兒作為研究對象。將SGA新生兒中的NEC患兒歸入NEC組。納入標準：①入院日齡≤28 d；②符合SGA診斷者，SGA指出生體重小于同性別同胎齡出生體重P10水平[10]；③符合NEC分期Ⅱ期及以上者，NEC診斷標準參照佛蒙特牛津網(wǎng)絡(luò)基于Bell分期修訂的診斷標準[3]。排除標準：①一般資料缺失者；②住院時間＜48 h者；③存在嚴重先天畸形者；④匹配失敗者。

參照NEC組患兒的一般情況，選擇同期住院的未患NEC的SGA新生兒為對照組，按照1:2比例進行人工匹配。匹配標準：①孕周相差＜3 d；②出生體重相差＜200 g；③入院日期相差＜3個月。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 母孕期資料：母親年齡、孕期抗生素及糖皮質(zhì)激素暴露情況、妊娠高血壓綜合征、妊娠期膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病等；新生兒資料：胎齡、出生體重、性別、分娩方式、羊水糞染情況、胎膜早破（≥18 h）、宮內(nèi)窘迫、1分鐘及5分鐘Apgar評分等；NEC發(fā)病前母乳喂養(yǎng)情況及是否使用益生菌等；NEC發(fā)病前合并疾病情況：新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、貧血、紅細胞增多癥、呼吸衰竭、呼吸暫停、動脈導(dǎo)管未閉等。

1.2.2 相關(guān)定義 產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素：指母親分娩前使用糖皮質(zhì)激素，多為地塞米松或倍他米松?？诜嫔褐赣枰阅c內(nèi)活菌制劑，本院新生兒診療中心所選擇的益生菌制劑多為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片。

1.2.3 敗血癥診斷標準 依據(jù)《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》[11]。新生兒早發(fā)型敗血癥（early onset sepsis，EOS）：疑似診斷為3日齡內(nèi)有下列任何一項，①異常臨床表現(xiàn)，②母親有絨毛膜羊膜炎，③早產(chǎn)胎膜早破≥18 h。如無異常臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)陰性，間隔24 h的連續(xù)2次血非特異性檢查＜2項陽性，則可排除敗血癥。臨床診斷為有臨床異常表現(xiàn)，同時滿足下列條件中任何一項，①血液非特異性檢查≥2 項陽性，②腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變，③血中檢出致病菌DNA。確定診斷為有臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)或腦脊液（或其他無菌腔液）培養(yǎng)陽性。新生兒晚發(fā)型敗血癥（late onset sepsis，LOS）：臨床診斷和確定診斷均為＞3日齡，其余條件分別同新生兒EOS。本研究納入臨床診斷及確定診斷患兒。

1.2.4 其他疾病診斷標準 新生兒呼吸窘迫綜合征指由于肺泡表面活性物質(zhì)缺乏所致的雙肺廣泛肺泡萎陷損傷滲出的急性呼吸衰竭[12]。貧血診斷參考《實用新生兒學(xué)》（第五版）標準[12]：日齡≥14 d者，靜脈血Hb≤115 g/L；日齡＜14 d者，靜脈血Hb≤130 g/L 或外周血Hb≤145 g/L。紅細胞增多癥定義為靜脈血紅細胞比容（Hct）≥0.65[12]。呼吸衰竭現(xiàn)無統(tǒng)一的診斷標準，參照《實用新生兒學(xué)》（第五版）[12]，依據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果進行診斷。臨床表現(xiàn)包括：吸氣性凹陷、呻吟、中心性發(fā)紺、難治性呼吸暫停、活動減少和呼吸頻率＞60次/min。實驗室指標包括：①PaCO2＞60 mmHg；②在FiO2為100%時，PaO2＜50mmHg或氧飽和度＜80%；③動脈血pH 值＜7.2。同時將需要接受機械通氣的患兒也定義為呼吸衰竭。呼吸暫停指呼吸運動停止時間＞20 s，伴有心率減慢＜100次/min或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低[12]。動脈導(dǎo)管未閉為心臟超聲明確提示心臟結(jié)構(gòu)異常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。采用條件logistic回歸分析SGA新生兒發(fā)生NEC的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入SGA新生兒5 365例，其中診斷NECⅡ期或以上的共147例，總體發(fā)生率為2.7%。符合排除標準7例，其中合并有嚴重先天性疾病者1例，住院時間＜48 h 者4 例，臨床資料不完整者2 例，最終140 例患兒納入NEC 組。對照組按1:2 匹配共選取280例。研究流程見圖1。

圖1 研究流程圖

NEC 組和對照組之間性別、出生體重、胎齡、母乳喂養(yǎng)率、母親年齡、分娩方式、母孕期抗生素暴露等因素間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 NEC組與對照組之間母孕期、產(chǎn)時情況，合并癥及治療比較

NEC 組貧血、新生兒敗血癥、病死或放棄治療比例高于對照組，住院時間長于對照組，產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、口服益生菌比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 NEC組與對照組臨床資料比較

2.3 條件logistic回歸分析NEC發(fā)生的影響因素

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標納入條件logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敗血癥、貧血為SGA 新生兒患NEC的獨立危險因素（P＜0.05），而產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素暴露、口服益生菌則是其獨立保護因素（P＜0.05）。見表2。

表2 條件logistic回歸分析NEC發(fā)生的影響因素

3 討論

NEC是新生兒期危重的腸道疾病，死亡率較高，存活的患兒遠期也有可能發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，影響預(yù)后及生活質(zhì)量[6,13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)SGA新生兒發(fā)生NEC 后病死率、住院時間顯著高于對照組，提示NEC患兒預(yù)后更差、住院時間更長及住院費用更多。研究發(fā)現(xiàn)NEC在SGA新生兒中的發(fā)病率更高[9,15-16]，因此探究SGA 新生兒這一特殊群體發(fā)生NEC 的高危因素，對指導(dǎo)臨床早期干預(yù)有積極意義。

本研究發(fā)現(xiàn)新生兒敗血癥是SGA 新生兒發(fā)生NEC 的危險因素。感染及其所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是NEC發(fā)病機制的重要一環(huán)。在敗血癥及其他重癥感染狀態(tài)下，除細菌對于腸上皮細胞的直接破壞外，其所產(chǎn)生的內(nèi)毒素等產(chǎn)物也可引起腸道壞死[17]。同時，嚴重感染時機體處于炎癥激活狀態(tài)，產(chǎn)生多種炎癥遞質(zhì)，包括血小板活化因子、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素等，這些物質(zhì)都可直接或間接導(dǎo)致腸黏膜的損傷，參與NEC 的發(fā)生發(fā)展[17-18]。除此之外，感染可導(dǎo)致腸道血管收縮，腸道缺血缺氧，代謝產(chǎn)物堆積，容易誘發(fā)NEC[19-20]。

本研究發(fā)現(xiàn)貧血是SGA 新生兒發(fā)生NEC 的高危因素，與其他研究報道一致[21-22]。貧血時機體全身各器官系統(tǒng)血流灌注受到影響，腸道血供不足，處于相對缺氧的狀態(tài)，從而使腸黏膜受損[21-22]。同時腸壁在氧供應(yīng)不足狀態(tài)下可誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，進而產(chǎn)生過量自由基誘導(dǎo)“再灌注損傷”，也是發(fā)生NEC的重要機制之一[22]。除此之外，SGA新生兒為發(fā)育不成熟的特殊群體，腸道的屏障功能發(fā)育不全，對于缺血缺氧的耐受性較正常新生兒差，也增加了罹患NEC的風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)口服益生菌可減少NEC的發(fā)生，其他研究也有類似發(fā)現(xiàn)[23-24]。腸道微生態(tài)失衡與腸道微生物不正常的定植是發(fā)生NEC的重要因素之一。新生兒腸道菌群的定植過程受到多種因素的影響，如分娩方式、喂養(yǎng)方式、開始喂養(yǎng)時間、母體或新生兒本身抗生素的使用等。以上各種因素均可導(dǎo)致腸黏膜屏障、腸道微生物群和黏膜免疫三者之間平衡被打破，進一步誘發(fā)腸黏膜損傷[25]。早期口服益生菌利于腸道正常菌群的建立，能夠促進菌群多樣化，進一步促進腸道黏膜屏障的發(fā)育以減少NEC 的發(fā)生[26]。同時，也有研究認為口服益生菌預(yù)防NEC仍存在爭議[27]，因此益生菌的預(yù)防作用尚待進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素暴露可減少SGA新生兒發(fā)生NEC的風(fēng)險。臨床隊列研究及系統(tǒng)評價均提示產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素可以減少NEC的發(fā)生[28-29]。動物實驗表明促炎因子白介素-1 β 及白介素-8 在NEC發(fā)病中扮演了重要角色，糖皮質(zhì)激素可顯著抑制兩者的促炎作用，并促進腸道發(fā)育成熟，從而降低NEC的發(fā)生率[30]。大量研究表明母乳喂養(yǎng)可顯著降低NEC的發(fā)生率[31-32]。本研究中母乳喂養(yǎng)比例在兩組中差異無顯著性，并未體現(xiàn)出母乳喂養(yǎng)可降低NEC發(fā)生的保護作用，這可能與本研究樣本量不大有關(guān)系。

本研究存在一定的局限性。本研究系單中心的回顧性研究；同時由于兩組患兒的母乳喂養(yǎng)率均較低，對于結(jié)果分析存在一定影響；本研究中的產(chǎn)前抗生素使用情況為詢問家長所得，可能存在一定偏差。

綜上所述，敗血癥、貧血是導(dǎo)致SGA 新生兒發(fā)生NEC的危險因素，口服益生菌及產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素則會降低SGA新生兒發(fā)生NEC的風(fēng)險。在臨床工作中，對于存在敗血癥、貧血的SGA新生兒，需高度警惕NEC的發(fā)生。早期口服益生菌則可能有預(yù)防作用。