輸血相關性壞死性小腸結腸炎的思考

雷小平 羅麗娟

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒科（新生兒）四川省出生缺陷臨床醫(yī)學研究中心（四川瀘州 646000）

新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一種新生兒時期嚴重威脅生命的胃腸道疾病，主要發(fā)生在早產(chǎn)兒[1]。在極低出生體重早產(chǎn)兒中，其發(fā)生率約為5%～12%，而對于需要手術治療的NEC患兒，死亡占比高達20%～30%[2]。NEC 起病隱匿、進展迅速，以腹脹、嘔吐、血便及休克等非特異性癥狀為主要臨床表現(xiàn)，在早產(chǎn)兒中癥狀更加不典型[1]。雖然有大量的研究探索NEC 的發(fā)病機制，但由于其病因復雜，發(fā)病機制尚不完全明確，目前被廣泛認可的NEC 病因包括早產(chǎn)、感染、缺氧缺血和喂養(yǎng)不當?shù)取＝陙?，紅細胞輸注（red blood cell transfusion，RBCT）與NEC之間的相關性受到廣泛關注，但也存在較大分歧，盡管有大量的研究報道RBCT 是NEC 發(fā)生的危險因素[3-11]，但也有較多的文獻報道RBCT 并不增加NEC 的發(fā)病風險[12-18]，甚至也有研究顯示RBCT 是NEC 的保護因素，降低NEC 發(fā)生的風險[19-20]。本文梳理該領域的研究進展，并結合相關指南提出相應預防措施。

1 RBCT與NEC的相關性

RBCT 是新生兒科常見的治療方式，主要用于增加循環(huán)血容量，維持血流動力學穩(wěn)定，改善組織氧供。由于新生兒自身血容量少、造血系統(tǒng)不成熟，在罹患嚴重并發(fā)癥時，反復抽血檢查等造成的醫(yī)源性失血，導致新生兒接受輸血治療的頻率很高。據(jù)報道，50%～94%的出生體重低于1 500 g和超過95%的出生體重在1 000 g以下的新生兒，住院期間接受了至少一次的RBCT[21]。

RBCT與NEC相關性的報道最早見于1987年，McGrady等[3]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)RBCT是NEC發(fā)生的危險因素（OR=15.1，95%CI：2.59～92.51）。此后，越來越多的觀察性研究[4-11]及系統(tǒng)回顧分析[22-23]均提示RBCT 是NEC 發(fā)生的高危因素。有學者將輸血后48 小時內發(fā)生的NEC 定義為輸血相關性壞死性小腸結腸炎（transfusion associated necrotizing enterocolitis，TANEC）[23-24]，并總結了TANEC 的共同點[24]：①NEC 發(fā)生在RBCT 治療后2～48 小時，且有25%～40%的患兒RBCT 后發(fā)生NEC；②與非輸血相關性NEC（non-transfusion associated necrotizing enterocolitis，non-TANEC）相比，TANEC患兒胎齡更小、出生體重更低，且起病更晚（生后4周以后）；③TANEC發(fā)生與RBCT前貧血程度相關，貧血越嚴重，風險越高；④與non-TANEC相比，TANEC 患兒需要外科干預的風險更大、住院時間更長。

盡管較多研究報道了RBCT增加NEC的發(fā)生風險[3-11,22]，但TANEC這一概念也受到一定程度的質疑。2020年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，高閾值RBCT 組和低閾值RBCT 組NEC 發(fā)生率分別為10.0%和10.5%（OR=0.95，95%CI：0.73～1.25）[25]。同年發(fā)表于JAMA 的研究發(fā)現(xiàn)寬松標準RBCT 組和嚴格標準RBCT 組TANEC 的發(fā)生率分別為5.3%和6.2%（風險差：-0.9，95%CI:-3.8～2.0）[26]。兩組數(shù)據(jù)均提示寬松的輸血標準NEC 的發(fā)生率較低，盡管均無統(tǒng)計學意義，但無疑否定了RBCT增加NEC發(fā)生風險這一觀點。2018年2 項meta 分析分別顯示，RBCT 與NEC 發(fā)生之間并無顯著相關性（OR=0.96，95%CI:0.53～1.71），甚至在選擇偏倚更小的隊列研究中，RBCT 是NEC的保護性因素（OR=0.51，95%CI:0.34～0.75）[9]。另一研究則發(fā)現(xiàn)RBCT 降低了早產(chǎn)兒45%的NEC發(fā)生風險（OR=0.55，95%CI:0.31～0.98）[23]。

當前直接證據(jù)（部分RCT 研究僅能提供間接依據(jù)）均來源于病例對照、隊列研究等觀察性研究，均不可避免的存在貧血等混雜因素造成的選擇偏倚，要直接確定RBCT 與NEC 間的相關性存在較大困難；此外，早期的研究也未準確定義TANEC（或定義標準不同），各個研究間結局的異質性加劇了結果間的差異。盡管RBCT 與NEC 的發(fā)生存在不確定性，但RBCT 作為嚴重貧血新生兒必不可少的治療手段，也不具備開展完全隨機對照研究來證實其相關性的條件。在既往的研究中，觀察到RBCT 后48 h 內TANEC 的發(fā)病率最高，隨著時間的推移，其發(fā)病率越來越低[5,12]。因此，筆者認為，TANEC 是客觀存在的，但其發(fā)生機制可能并不局限于RBCT 本身，應是多因素共同影響的結果。

2 TANEC的主要影響因素與發(fā)病機制

2.1 嚴重貧血

患兒RBCT 的原因往往是因為貧血，部分研究者也注意到，貧血作為RBCT的原因是導致NEC的共同甚至獨立危險因素[5,11,15,18,27]，貧血的嚴重程度和持續(xù)時間是輸血相關腸損傷的重要預測因素。有研究發(fā)現(xiàn)，嚴重貧血是發(fā)生NEC 的危險因素（原因特異性風險比5.99，95%CI：2.00～18.0）[15]。嚴重貧血的早產(chǎn)兒腸道血流灌注不足和氧供減少，從而導致腸道黏膜損傷，貧血患兒在輸血前就已經(jīng)存在腸道黏膜損傷[28-29]。貧血還通過破壞腸道血管的自我調節(jié)功能，刺激IFN-γ 等促炎因子的產(chǎn)生，使腸道更容易出現(xiàn)缺血性和炎癥性損傷，進而破壞腸道屏障[30-32]。動物實驗也證實貧血可以損壞腸道血流，而TANEC動物模型發(fā)現(xiàn)，貧血時腸道即有巨噬細胞浸潤，可引起腸道的炎癥損傷[33]。因此，我們認為嚴重貧血才是TANEC的發(fā)病基礎，推測通過RBCT糾正貧血，可緩解貧血造成的腸損傷。且既往也有研究認為RBCT在一定程度上降低了NEC的發(fā)生（原因特異性風險比0.44，95%CI：0.17～1.12）[15]，該結果也在Flannery等[18]的研究中得到驗證。

2.2 紅細胞輸注

一氧化氮（nitric oxide，NO）是擴張新生兒腸道血管的主要物質，具有舒張胃腸道平滑肌、調節(jié)腸黏膜血流、保護腸黏膜完整、維持腸黏膜屏障功能的作用。庫存紅細胞NO的活性顯著下降，其舒張血管的能力受損，當庫存紅細胞輸注到患者體內后，反而會刺激腸道血管收縮，造成腸黏膜缺血、缺氧甚至壞死[34]。紅細胞在儲存過程中對氧氣的親和力增加，導致受血者氧離曲線左移，出現(xiàn)組織缺氧加重[34]。輸血后也會增加氧自由基的產(chǎn)生，過多的氧自由基會介導腸道黏膜損傷，增加發(fā)生NEC 的風險。輸血過程中血黏稠度會增加，腸道血流出現(xiàn)改變，新生兒腸道功能發(fā)育不完善，對腸道血流動力學的改變不能適應，從而出現(xiàn)腸道供血不均勻，導致腸道局部缺血損傷[28]?？偟膩碚f，輸血是為了糾正組織缺氧，不適當?shù)腞BCT 策略非但不能提高組織的氧供[34-35]，反而可能加重組織缺氧[36]，導致TANEC的發(fā)生。

2.3 免疫性損傷

有學者提出TANEC 可能與輸血相關急性肺損傷具有相同的免疫損傷機制，即二次打擊學說[37]。在貧血、感染等因素導致新生兒腸道黏膜損傷時，腸道上皮對外來抗原形成過度的免疫反應，具有促炎效應；接受RBCT 后，庫存血中的組織兼容性抗原（histocompatibility antigen，HLA）抗體、游離血紅蛋白、紅細胞膜碎片和炎癥細胞因子等外源性物質觸發(fā)機體產(chǎn)生過度免疫反應，造成促炎因子增加和血管內皮細胞活化、增生、凋亡，從而介導腸道黏膜的炎癥和損傷[38]，誘導TANEC的發(fā)生。

總之，TANEC 相關的致病因素不是獨立存在的，其發(fā)生是多種發(fā)病機制共同作用的結果，其中貧血和RBCT 誰是主要致病因素在當前TANEC 病因研究中爭議最多。根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，貧血既是RBCT的原因，也是NEC的危險因素。在既往研究中，貧血本身導致的選擇偏倚可能是RBCT與NEC之間相關性的結論不一致的主要原因。筆者認為TANEC是貧血、RBCT等多因素共同作用的結果，但貧血本身才是TANEC的發(fā)病基礎，與其爭論貧血和RBCT誰是TANEC 發(fā)生的主要因素，不如把重心放在貧血的預防和優(yōu)化輸血策略的研究上，以進一步減少TANEC的發(fā)生。

3 TANEC的預防

TANEC的發(fā)生是貧血、輸血等多種因素共同作用的結果，會顯著延遲患兒住院時間，甚至增加死亡風險，因此采取有針對性的預防措施是臨床實踐中的首要問題。

3.1 降低早產(chǎn)兒貧血發(fā)生率

3.1.1 延遲結扎臍帶 延遲臍帶結扎可以增加出生時血紅蛋白水平，改善過渡時期的循環(huán)，減少輸血的需求。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會建議，對于有活力的足月兒和早產(chǎn)兒，應在娩出至少30～60 s 后再行臍帶結扎[39]。

3.1.2 減少醫(yī)源性失血 醫(yī)源性失血是導致早產(chǎn)兒貧血及需要輸血的主要原因，最常見的減少醫(yī)源性失血的方法包括使用帶有精確刻度的采血管采血，毛細管采血、微量血化驗，1 份血液樣本做多項檢測；利用臍帶血進行入院時全血細胞計數(shù)和血培養(yǎng)等相關檢查，避免入院后再次采血；采用經(jīng)皮檢查方法等無創(chuàng)性檢測手段。

3.1.3 使用促紅細胞生成素 促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種糖蛋白激素，具有抑制紅系祖細胞凋亡、刺激紅系定向干細胞的增殖與分化的作用，可促進紅細胞的產(chǎn)生，預防早產(chǎn)兒貧血的發(fā)生。最新的人群及動物模型研究均顯示，EPO 有效減少了NEC的發(fā)生[40-41]。

3.2 合理的輸血策略

輸血是一把雙刃劍，對于新生兒來說，輸血的風險非常高，什么時候輸血，怎么輸以及輸什么都是需要關注的臨床問題。根據(jù)2016 年英國血液學標準委員會發(fā)布的胎兒、新生兒和大齡兒輸血指南[42]及我國衛(wèi)生健康標準委員會血液標準專業(yè)委員會制定的行業(yè)標準《兒科輸血指南》[43]，提出以下推薦意見。

3.2.1 適當?shù)妮斞撝?根據(jù)早產(chǎn)兒的健康狀況，包括胎齡、出生日（周）齡、心肺功能、大腦和內臟血液循環(huán)的血氧狀態(tài)、失血（包括醫(yī)源性失血）狀態(tài)、其他疾病等，綜合分析和權衡貧血的危害、輸血的益處及潛在風險，審慎選用嚴格或者寬松的RBCT 閾值。雖然關于早產(chǎn)兒RBCT閾值仍存有爭議，但在臨床工作中可參照國家衛(wèi)生健康委員會新近發(fā)表的閾值標準（表1）[43]。在實際操作中，對病情危急的患兒，可采用寬松的RBCT 閾值：①有創(chuàng)機械通氣；②持續(xù)正壓通氣FiO2＞0.25，持續(xù)時間＞12 h/d；③需要治療的動脈導管未閉；④在使用甲基黃嘌呤類藥品和持續(xù)正壓通氣下，患兒在24 h內依然出現(xiàn)需要刺激才能緩解的呼吸暫停＞6次，或者低氧發(fā)作＞4次（SpO2＜60%）；⑤急性膿毒癥或壞死性小腸結腸炎；⑥出現(xiàn)循環(huán)衰竭，需要強心和/或升壓支持治療；⑦接受大手術或存在大出血（估計失血量超過自身血容量的10%）；⑧原因不明的乳酸酸中毒（動脈血乳酸≥4 mmol/L）等[43]。

表1 超低出生體重貧血患兒紅細胞輸血閾值

3.2.2 合適的輸血策略 新生兒貧血的主要原因是醫(yī)源性失血，因此紅細胞的輸注為小量輸血（10～20 mL/kg），輸注時間≥4 h，以補充新生兒醫(yī)源性失血。對于需大量輸血的新生兒如外科手術等，紅細胞輸注總量≥1個循環(huán)血量（大約為80 mL/kg），輸注時間＜ 24 小時；或者小于3 小時輸注50%循環(huán)血量。為了減少高鉀血癥的發(fā)生，宜使用采血后≤7天的紅細胞[42]。

新生兒單次用血量少，當?shù)匮褐行?、醫(yī)院輸血科和新生兒病房應該聯(lián)絡并制定相應的政策和程序，常規(guī)制備小包裝的懸浮紅細胞，并將同一袋全血制備的小包裝的懸浮紅細胞發(fā)往同一個醫(yī)院，以備同一個新生兒輸注，以減少暴露于多個獻血者后傳染性病原體血液傳播風險增加的機會和減少發(fā)生免疫反應的機會。分配新的小兒專用血液時，宜選擇盡可能新鮮的血液，以便有最長的有效期。同時采用本地數(shù)據(jù)幫助建立分配方案，定期開展審核以評估降低獻血者暴露措施的有效性[42]。

3.2.3 紅細胞種類的選擇 去白細胞紅細胞濾除了99.9%以上的白細胞，可預防HLA同種免疫反應的發(fā)生，同時也不會丟失紅細胞，不會影響改善貧血的效果。有研究發(fā)現(xiàn)輸注去白細胞紅細胞后，輸血與NEC 的關聯(lián)性明顯下降，可降低發(fā)生TANEC 的風險[44]。隨著紅細胞儲存時間增加，其紅細胞的有效率有下降的趨勢,盡可能的使用新鮮的血液制品。此外，研究認為輻照紅細胞通過破壞血源中的T 淋巴細胞，可減少輸血相關的移植物抗宿主疾病，推測可能會降低TANEC的發(fā)生風險，但目前尚無充足臨床證據(jù)[45]。

3.2.4 自體臍帶血回輸 與成人庫存血以血紅蛋白A 為主要成分相比，臍帶血的血紅蛋白種類以胎兒血紅蛋白為主要組成成分，輸注后可以減少氧自由基的產(chǎn)生，減少氧自由基對組織細胞的損傷；自體輸血可以避免溶血、排斥反應等輸血反應及減少暴露于異體獻血者的風險[46]。對于新生兒期需要手術的患兒在臍帶血回收技術成熟的情況下可以采用自體臍帶血用于手術備血和輸血用。

3.3 盡早開始母乳喂養(yǎng)

母乳中的有很高的乳鐵蛋白含量[47]，在乳鐵蛋白的作用下，鐵的生物利用度極高，超過50%的鐵可以被吸收，能夠減少早產(chǎn)兒營養(yǎng)性缺鐵性貧血的發(fā)生。同時乳鐵蛋白和母乳中其他的免疫物質、營養(yǎng)因子能夠提高新生兒的免疫力，對新生兒的腸道黏膜提供保護作用。當新生兒同時面臨貧血和RBCT 等危險因素時，母乳對腸道黏膜的保護作用能夠減輕貧血和RBCT 等對腸道黏膜的損傷，減少TANEC發(fā)生。

3.4 RBCT中暫停腸道喂養(yǎng)

隨著對TANEC 認識的深入，關于RBCT 時的腸道喂養(yǎng)問題也受到重視。盡管2019年的一項meta分析認為輸血期間腸道喂養(yǎng)與TANEC 之間沒有相關性[48]，但最近有研究者用多普勒超聲和近紅外光譜分別動態(tài)監(jiān)測早產(chǎn)兒腸系膜上動脈的血流和腸系膜血氧飽和度，發(fā)現(xiàn)未接受RBCT 時進食后腸道灌注增加，而RBCT 過程中及RBCT 后進食則腸道灌注減少，腸系膜氧飽和度下降[49-51]。因此，研究者認為RBCT過程中及結束后立即予以腸道喂養(yǎng)都會導致腸道缺血加重，增加TANEC的發(fā)生風險。國外2 項研究證實早產(chǎn)兒RBCT 期間禁食可以顯著降低TANEC 的發(fā)生率[4,52]。國內1 項RCT 研究也認為，新生兒RBCT 后暫停腸道喂養(yǎng)6 小時可以降低TANEC 的發(fā)生率[53]。因此，在臨床實踐中，筆者主張RBCT過程中及RBCT后暫停喂養(yǎng)1、2次，既能緩解腸道損傷，也能避免長期禁食造成的營養(yǎng)缺乏、腸道菌群紊亂等不良后果。

總之，TANEC 是客觀存在的，但貧血本身才是TANEC 的發(fā)病基礎。在臨床工作中，以預防貧血為核心，采用合理的輸血策略（圖1）可能是降低TANEC 發(fā)生的有效措施，未來關于預防TANEC 的研究應將重心放在貧血的預防和優(yōu)化輸血策略上。

圖1 輸血相關性壞死性小腸結腸炎集束化預防策略