沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)小于45%的心力衰竭并左心室擴(kuò)大患者的臨床療效

彭凱歌，章禮玲，余慧琳

心力衰竭是各類心臟疾病發(fā)展至最終階段的表現(xiàn)。流行病學(xué)資料顯示，2000年我國35～74歲人群心力衰竭患病率為0.9%（男性為0.7%，女性為1.0%）；我國年齡≥35歲的人群中，約有1.3%或1 370萬人患有心力衰竭［1］。心力衰竭患病率逐年上升，且年齡與心力衰竭患病率呈正比，其中＞60歲患者超過60%；年齡每增加10歲，心力衰竭患病率增加約1倍［1］。人口老齡化現(xiàn)象的加重使得射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者人數(shù)再次增加，且預(yù)后較差［2］。目前HFrEF患者的治療由傳統(tǒng)利尿、強(qiáng)心等方案，逐漸向抗心肌纖維化、拮抗交感神經(jīng)等方向轉(zhuǎn)變，但其病死率依然不低，因此需要選擇更為有效的治療措施來提升HFrEF患者的預(yù)后［3］。沙庫巴曲纈沙坦是首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有雙重作用，可利尿排鈉、舒張血管，同時(shí)可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，相關(guān)研究指出，相比于ACEI及ARB，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭患者的治療效果更明顯，同時(shí)還可改善患者心功能，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。本研究選擇射血分?jǐn)?shù)＜45%的心力衰竭并左心室擴(kuò)大的患者，采用沙庫巴曲纈沙坦治療，觀察其治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年度安慶市立醫(yī)院收治的射血分?jǐn)?shù)＜45%的心力衰竭并左心室擴(kuò)大患者80例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合臨床慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%；（2）左心室擴(kuò)大〔心臟彩超提示女性左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）＞50 mm，男性LVEDD＞55 mm〕［7］；（3）具備基礎(chǔ)認(rèn)知功能，意識(shí)清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于急性失代償期不能配合檢查者；（2）對(duì)本研究使用藥物過敏者；（3）嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病者；（4）免疫性疾病者；（5）無語言功能者；（6）精神疾病者；（7）惡性腫瘤者。采用信封法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組40例。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)、NYHA分級(jí)、高血壓發(fā)病率、糖尿病發(fā)病率、有家族遺傳病史者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究獲得安慶市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022第39號(hào)）。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予基礎(chǔ)臨床治療方案：使用利尿劑、洋地黃類藥物以及醛固酮受體拮抗劑治療，如果血壓不低于120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予以纈沙坦（浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20183126，規(guī)格：80 mg/片）40 mg/次、1次/d、口服，或貝那普利（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000292，規(guī)格：5 mg/片）5 mg/次、1次/d、口服，或卡托普利（上海普康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31021327，規(guī)格：25 mg/片）25 mg/次、2次/d、口服。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上停用纈沙坦或貝那普利、卡托普利，加用沙庫巴曲纈沙坦（Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20190001），選擇劑量滴定方案，初期使用劑量控制在50 mg/次、2次/d，如血壓不能耐受，劑量改為25 mg/次、2次/d，2～4周后增加劑量，維持劑量控制在100 mg/次、2次/d。兩組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）治療效果。治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)治療效果，分為顯效：臨床癥狀及體征基本消失，且NYHA分級(jí)改善≥2級(jí)；有效：臨床癥狀及體征有明顯改善，且NYHA分級(jí)改善1級(jí)；無效：無論是臨床癥狀及體征或是心功能均無變化［8］?？傆行?顯效率+有效率。（2）N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。治療前及治療6個(gè)月后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，1 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測NT-proBNP。（3）6 min步行距離（6 minutes walking distance，6MWD）。治療前及治療6個(gè)月后在直行走廊中，記錄患者6 min行走的距離，檢測患者耐力［9］。（4）心臟彩超檢查指標(biāo)。治療前及治療6個(gè)月后使用心臟彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者LVEF、LVEDD。（5）記錄兩組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血管水腫、高鉀血癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 治療后研究組總有效率為95.0%（38/40），高于對(duì)照組的77.5%（31/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.165，P=0.023），見表2。

表2 兩組治療效果〔n（%）〕Table 2 Curative effect of the two groups

2.2 NT-proBNP及6MWD 治療前，兩組NT-proBNP及6MWD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組NT-proBNP分別低于同組治療前，6MWD分別長于同組治療前，且研究組NT-proBNP低于對(duì)照組，6MWD長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后NT-proBNP及6MWD比較（±s）Table 3 Comparison of NT-proBNP and 6MWD between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后NT-proBNP及6MWD比較（±s）Table 3 Comparison of NT-proBNP and 6MWD between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，6MWD=6 min步行距離；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) NT-proBNP（ng/L） 6MWD（m）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 4 527±253 2 773±564a 269±19 305±30a研究組 40 4 468±247 1 988±493a 265±19 352±61a t值 1.059 -6.649 -0.814 6.283 P值 0.293 ＜0.001 0.418 ＜0.001

2.3 心臟彩超檢查指標(biāo) 治療前，兩組LVEF及LVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF分別高于同組治療前，LVEDD分別小于同組治療前，且研究組LVEF高于對(duì)照組，LVEDD小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后心臟彩超檢查指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac color Doppler indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后心臟彩超檢查指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac color Doppler indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) LVEF（%） LVEDD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 41.2±1.3 43.4±4.6a 59.8±3.3 58.78±3.4a研究組 40 41.2±1.2 47.6±5.1a 60.0±4.2 56.43±5.0a t值 0.070 3.822 0.179 -2.450 P值 0.944 ＜0.001 0.859 0.017

2.4 不良反應(yīng) 研究組血管水腫、高鉀血癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the rate of complications between the two groups

3 討論

HFrEF屬于一種進(jìn)行性加重的慢性疾病，會(huì)對(duì)患者生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，尤其是在當(dāng)前人口老齡化趨勢嚴(yán)重的背景下，患者數(shù)量逐漸增加［10］。對(duì)于慢性心力衰竭的治療，在沙庫巴曲纈沙坦問世前，主要選擇藥物有ACEI或ARB、利尿劑、β-受體阻滯劑、洋地黃等，近年來，沙庫巴曲纈沙坦被臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)慢性心力衰竭患者具有明顯治療效果［11］。

本研究選擇射血分?jǐn)?shù)＜45%的心力衰竭并左心室擴(kuò)大患者，對(duì)其采用沙庫巴曲纈沙坦治療，結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率高于對(duì)照組。沙庫巴曲纈沙坦是一種復(fù)合制劑，主要成分為腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲以及血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦，混合比例為1∶1，其可有效阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，同時(shí)在有效抑制腦啡肽酶活性的基礎(chǔ)上，可增加循環(huán)中利鈉肽水平，進(jìn)而達(dá)到排鈉利尿、舒張血管的目的。研究顯示，與ACEI或ARB比較，沙庫巴曲纈沙坦可使慢性心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，使患者獲益更加明顯［12］。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組NT-proBNP低于對(duì)照組，6MWD長于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，LVEDD小于對(duì)照組。說明沙庫巴曲纈沙坦可改善患者心功能以及心室重構(gòu)。心室重構(gòu)是指心肌損傷及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活等情況下機(jī)體做出的反應(yīng)［13］，在射血分?jǐn)?shù)＜45%的心力衰竭患者病情發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。慢性心力衰竭治療方案中多針對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、利鈉肽系統(tǒng)等，從而抑制心室重構(gòu)，延緩心力衰竭的進(jìn)展。纈沙坦可拮抗血管緊張素Ⅱ受體，而沙庫巴曲則可抑制腦啡肽酶，腦啡肽酶對(duì)體內(nèi)所含部分肽類激素具有降解作用，其中包括利鈉肽類［14］。利鈉肽類激素中所含有的心鈉素（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）由心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞合成與分泌，二者均可排鈉利尿及舒張血管；沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶，可減少ANP、BNP的降解，從而增加循環(huán)中ANP、BNP含量，進(jìn)而發(fā)揮提高利鈉肽、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，改善患者心功能及心室重構(gòu)［15-16］。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可有效提高射血分?jǐn)?shù)＜45%的心力衰竭并左心室擴(kuò)大患者的臨床效果，可改善患者的心功能及抑制心室重構(gòu)，且降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究仍存在一定局限性，本研究樣本量較小，同時(shí)未進(jìn)行細(xì)致的人群劃分，患者隨訪時(shí)間較短。未來將進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量的研究繼續(xù)觀察。

作者貢獻(xiàn)：彭凱歌進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、論文的撰寫及修訂、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；章禮玲、余慧琳進(jìn)行資料收集、整理。

本文無利益沖突。