尼可地爾對老年2型糖尿病合并冠狀動脈多支病變患者心絞痛的治療效果和炎癥因子的影響

邊亞，劉廣闊，郭潔，陳晉波，呂小棉

目前，全球糖尿病患者高達(dá)4.15億，隨著老齡化趨勢加重，老年糖尿病發(fā)病率持續(xù)升高，尤其是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。老年T2DM患者動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險高，若未積極處理，極易演變?yōu)楣跔顒用}多支病變，因而積極采取PCI尤為重要［2-3］。隨著接受PCI的患者數(shù)量明顯增多，術(shù)后再灌注損傷發(fā)生率逐漸升高，如何防治再灌注損傷已成為當(dāng)前研究熱點。傳統(tǒng)冠心病防治方案雖具有一定價值，但其效果有限，且急性心血管事件、猝死發(fā)生風(fēng)險高［4］。尼可地爾為鉀通道開放劑，具有擴張冠狀動脈、保護(hù)心臟、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等諸多優(yōu)勢，在改善心絞痛及心功能方面已得到臨床肯定［5］。本研究試圖從炎癥因子、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）等方面分析尼可地爾在老年T2DM合并冠狀動脈多支病變患者中的應(yīng)用價值，旨在為該病確定合理治療方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年6月至2020年9月石家莊市第二醫(yī)院收治的老年T2DM合并冠狀動脈多支病變患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲且＜80歲；（2）符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（3）符合心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：有陳舊性心肌梗死病史，存在客觀的心肌缺血證據(jù)，即心電圖顯示典型ST段改變或超聲心動圖檢查顯示室壁運動異常，符合上述條件之一者即可；（4）接受PCI；（5）合并缺血性心肌病所致心功能不全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有出血傾向；（2）肝腎功能不全；（3）1型糖尿??；（4）伴有嚴(yán)重T2DM并發(fā)癥；（5）臨床資料不完整；（6）對尼可地爾不耐受；（7）有血管重建術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)史；（8）正在參與其他研究。采用簡單隨機方法將患者分為對照組和試驗組，每組42例。兩組性別、年齡、BMI、心功能分級、心絞痛分級、冠狀動脈病變支數(shù)、冠狀動脈狹窄程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)石家莊市第二醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（SEY2022016）。所有患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 患者入院后均接受糖尿病健康教育，采用統(tǒng)一降糖方案，口服二甲雙胍（北京太洋藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20090050，規(guī)格：0.5 g），初始劑量為1片/次，早、晚餐前服用，每隔2 d調(diào)整1次劑量，直至空腹血糖＜7.0 mmol/L及餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L，皮下注射利拉魯肽〔Novo Nordisk A/S生產(chǎn)，S20160005，規(guī)格：3 ml∶18 mg（預(yù)填充注射筆）〕，初始劑量為1.2 mg/次，1周后若空腹血糖＞7.0 mmol/L及餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，增加劑量至1.8 mg/次，均為1次/d。在上述治療方案基礎(chǔ)上，對照組采取常規(guī)治療，口服阿司匹林腸溶片（河北瑞森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20173209，規(guī)格：100 mg）100 mg/次、1次/d，替格瑞洛片（AstraZeneca AB生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20171077，規(guī)格：90 mg）90 mg/次、2次/d，硝酸異山梨酯片（山西振東安欣生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H14020585，規(guī)格：5 mg）10 mg/次、3次/d，琥珀酸美托洛爾（AstraZeneca AB生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20150044，規(guī)格：47.5 mg）47.5 mg/次、1次/d。試驗組在對照組基礎(chǔ)上口服尼可地爾（河南天方藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H41024517，規(guī)格：5 mg）5 mg/次、3次/d，治療期間若心絞痛發(fā)作，必要時含硝酸甘油，出現(xiàn)心力衰竭、急性心肌梗死時按常規(guī)步驟處理。兩組連續(xù)治療6個月。

1.2.2 觀察指標(biāo) （1）心絞痛療效［7］：分為顯效（心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥75%）、有效（心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～74%）、無效（心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少≤49%）。（2）心絞痛相關(guān)指標(biāo)：記錄治療前、治療3個月后、治療6個月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及硝酸甘油用量。（3）心功能指標(biāo)：分別于治療前、治療3個月后、治療6個月后，采用彩色多普勒超聲儀（東芝超聲診斷儀，XGSSA-680A）測量患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）。分別于治療前、治療3個月后、治療6個月后，取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血2 ml，2 500 r/min離心15 min，離心半徑為6 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。（4）炎癥因子：分別于治療前、治療3個月后、治療6個月后檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、可溶性細(xì)胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、人軟骨糖蛋白-39（human cartilage glycoprotein 39，YKL-40）。上述試劑盒均購自上海復(fù)興長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司和江蘇鎮(zhèn)江博研生物科技有限公司，參照試劑盒說明書進(jìn)行操作。（5）不良反應(yīng)及MACE發(fā)生情況：統(tǒng)計患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包含頭痛、耳鳴、胃腸不適；治療后1個月采用電話或門診形式隨訪患者M(jìn)ACE發(fā)生情況，包括心源性死亡、再次血運重建、再梗死。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；重復(fù)測量資料比較采用雙因素重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心絞痛療效 試驗組心絞痛療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.065，P=0.039），見表2。

表2 兩組心絞痛療效〔n（%）〕Table 2 Curative effect of angina pectoris of the two groups

2.2 心絞痛相關(guān)指標(biāo) 治療方法與時間在心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時間及硝酸甘油用量上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時間在心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時間及硝酸甘油用量上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）；兩組治療3、6個月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量分別小于本組治療前，心絞痛持續(xù)時間分別短于本組治療前，治療6個月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量分別小于本組治療3個月后，心絞痛持續(xù)時間分別短于本組治療3個月后，且試驗組治療3、6個月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量小于對照組，心絞痛持續(xù)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組心絞痛不同時間相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of related indexes of angina pectoris between the two groups at different time

表3 兩組心絞痛不同時間相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of related indexes of angina pectoris between the two groups at different time

注：a表示與對照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療3個月后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 心絞痛發(fā)作次數(shù)（次/周） 心絞痛持續(xù)時間（min） 硝酸甘油用量（mg/周）治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后對照組 42 1.39±0.45 1.21±0.17b 0.86±0.11bc 4.13±0.38 3.61±0.35b 2.23±0.31bc 25.44±4.36 16.88±3.34b 9.23±1.42bc試驗組 42 1.42±0.38 1.02±0.14ab0.55±0.08abc 4.08±0.41 3.05±0.36ab 1.81±0.23abc 26.68±3.95 13.34±2.65ab 6.72±1.11abc F值 F交互=12.410，F(xiàn)組間=14.233，F(xiàn)時間=404.610F交互=20.798，F(xiàn)組間=29.854，F(xiàn)時間=2 185.271F交互=19.803，F(xiàn)組間=161.760，F(xiàn)時間=1 064.463 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001

2.3 心功能指標(biāo) 治療方法與時間在LVEF、LVEDD、LVESD、BNP上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時間在LVEF、LVEDD、LVESD、BNP上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）；兩組治療3、6個月后LVEF分別大于本組治療前，LVEDD、LVESD、BNP分別小于本組治療前，治療6個月后LVEF分別大于本組治療3個月后，LVEDD、LVESD、BNP分別小于本組治療3個月后，且試驗組治療3、6個月后LVEF大于對照組，LVEDD、LVESD、BNP小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不同時間心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups at different time

表4 兩組不同時間心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups at different time

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，BNP=腦鈉肽，a表示與對照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療3個月后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm） BNP（ng/L）治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后對照組 42 42.0±3.4 44.1±3.4b 47.7±5.0bc 64.4±5.0 62.2±4.5b 55.2±2.4bc 59.6±5.0 54.9±5.6b 50.0±5.1bc 1 620±792 1 001±124b 202±26bc試驗組 42 40.9±4.1 46.6±3.9ab 50.5±3.6abc 66.7±3.2 58.0±2.7ab 50.4±3.9abc 58.2±5.6 50.6±4.8ab 46.1±3.1abc 1 624±790 888±102ab 150±20abc F值 F交互=12.342，F(xiàn)組間=4.036，F(xiàn)時間=151.218 F交互=30.624，F(xiàn)組間=11.969，F(xiàn)時間=425.500 F交互=6.050，F(xiàn)組間=11.327，F(xiàn)時間=285.848 F交互=3.848，F(xiàn)組間=3.779，F(xiàn)時間=2 140.777 P值 P交互＜0.001，P組間=0.041，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間=0.002，P時間＜0.001 P交互=0.022，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互=0.047，P組間=0.047，P時間＜0.001

2.4 炎癥因子 治療方法與時間在hs-CRP、sICAM-1、YKL-40上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時間在hs-CRP、sICAM-1、YKL-40上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）；兩組治療3、6個月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40分別小于本組治療前，治療6個月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40分別小于本組治療3個月后，且試驗組治療3、6個月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不同時間炎癥因子比較（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups at different time

表5 兩組不同時間炎癥因子比較（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups at different time

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，sICAM-1=可溶性細(xì)胞間黏附分子1，YKL-40=人軟骨糖蛋白-39，a表示與對照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療3個月后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L） sICAM-1（μg/L） YKL-40（μg/L）治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后對照組 42 5.75±0.62 5.06±0.58b 3.78±0.36bc 45.1±4.8 40.0±4.6b 32.4±4.5bc 109.0±14.7 96.6±7.1b 93.4±6.6bc試驗組 42 5.70±0.68 4.33±0.55ab 2.21±0.43abc 44.0±6.3 34.5±4.5ab 28.7±3.2abc 110.1±12.3 90.9±5.8ab 82.2±5.5abc F值 F交互=106.869，F(xiàn)組間=57.184，F(xiàn)時間=1 404.163 F交互=9.824，F(xiàn)組間=15.882，F(xiàn)時間=406.932 F交互=15.787，F(xiàn)組間=10.683，F(xiàn)時間=159.089 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間=0.002，P時間＜0.001

2.5 不良反應(yīng)及MACE發(fā)生情況 對照組不良反應(yīng)、MACE總發(fā)生率分別為7.1%（3/42）、4.8%（2/42）；試驗組不良反應(yīng)、MACE總發(fā)生率分別為11.9%（5/42）、9.5%（4/42）。兩組不良反應(yīng)、MACE總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值分別為0.138、0.179，P值分別為0.710、0.672），見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)及MACE發(fā)生情況〔n（%）〕Table 6 Incidence of adverse reactions and MACE of the two groups

3 討論

T2DM與冠狀動脈多支病變常合并存在，兩者相互影響，相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而增加臨床治療難度。PCI是治療T2DM合并冠狀動脈多支病變的重要手段，但PCI后無復(fù)流、再灌注心律失常、再發(fā)心絞痛等再灌注損傷發(fā)生率高，嚴(yán)重影響疾病轉(zhuǎn)歸［8］。

尼可地爾屬于硝酸酯類藥物，具有擴張血管作用，李麗萍等［9］發(fā)現(xiàn)尼可地爾不僅具有良好的抗心絞痛作用，而且能減少MACE發(fā)生風(fēng)險，促進(jìn)患者預(yù)后改善。亦有研究比較尼可地爾和硝酸甘油在缺血性心臟病患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者改善心絞痛癥狀及血管內(nèi)皮功能的效果優(yōu)于后者［10］。本研究結(jié)果顯示，試驗組心絞痛療效優(yōu)于對照組，治療3、6個月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量、LVEDD、LVESD、BNP小于對照組，心絞痛持續(xù)時間短于對照組，提示在冠心病二級預(yù)防措施基礎(chǔ)上加用尼可地爾，有助于提高老年T2DM合并冠狀動脈多支病變患者心絞痛療效，改善心功能。分析可能機制為：（1）尼可地爾可刺激細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶活性，增加環(huán)鳥苷酸含量，降低細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子水平，抑制鈣離子內(nèi)流，松弛血管平滑肌，增加冠狀動脈血流量，進(jìn)而發(fā)揮心功能保護(hù)作用；（2）尼可地爾可促進(jìn)鈣離子外流，增加靜息膜電位負(fù)值，縮短動作電位持續(xù)時間，恢復(fù)心肌細(xì)胞血供，改善心肌功能，緩解心絞痛癥狀；（3）尼可地爾可抑制血小板聚集，減輕機體高凝狀態(tài)所致缺血心肌細(xì)胞再灌注損傷，改善心肌缺血，保護(hù)心功能，提高心絞痛療效［11-12］。同時尼可地爾并不依賴內(nèi)皮細(xì)胞生成擴血管物質(zhì)，無耐藥性，無需間斷性給藥，加上其主要擴張直徑小于100 pm的冠狀動脈微血管，對心臟血流動力學(xué)指標(biāo)影響較小，不良反應(yīng)較少。另外，尼可地爾與磺脲類降糖藥物作用的鉀通道類型不同，其對胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的作用影響甚微，因此認(rèn)為不會影響血糖。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)、總MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在冠心病二級預(yù)防措施基礎(chǔ)上加用尼可地爾不會明顯增加老年T2DM合并冠狀動脈多支病變患者不良反應(yīng)、MACE發(fā)生風(fēng)險。

另外，持續(xù)的炎癥反應(yīng)是冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展的核心因素，明確炎癥因子水平變化對評估老年T2DM合并冠狀動脈多支病變患者的療效及預(yù)后尤為重要。hs-CRP是經(jīng)典炎癥指標(biāo)，其含量升高與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，是心血管疾病風(fēng)險預(yù)測的主要指標(biāo)之一［13］。研究表明，冠心病患者中血清sICAM-1大量存在，可參與炎癥反應(yīng)及黏附反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加快血管收縮，引起冠狀動脈狹窄，導(dǎo)致冠心病進(jìn)展、惡化［14-15］。YKL-40為新型炎癥標(biāo)志物，冠心病發(fā)病后，機體呈炎癥狀態(tài)，可分泌大量YKL-40，而YKL-40可上調(diào)其他炎癥因子表達(dá)，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加速粥樣硬化斑塊破裂［16-17］。倪占玲等［18］明確指出，中國、韓國、丹麥冠心病患者血清YKL-40水平高于健康人群。本研究結(jié)果顯示，治療3、6個月后試驗組hs-CRP、sICAM-1、YKL-40低于對照組，推測與兩方面因素有關(guān)，一方面是尼可地爾具有心功能保護(hù)作用，另一方面是尼可地爾可抑制Toll樣受體4/MyD88核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號，減少冠狀動脈微栓塞患者炎癥因子釋放，且可調(diào)節(jié)NF-κB通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1/M2極化，抑制炎癥因子分泌，發(fā)揮抗炎作用，阻礙冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展［19］。

綜上所述，尼可地爾可提高老年T2DM合并冠狀動脈多支病變患者心絞痛治療效果，改善心臟功能，下調(diào)炎癥因子表達(dá)，且安全性高。但本研究樣本來源單一、樣本量小，需要多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：邊亞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析、論文撰寫，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；郭潔、陳晉波、呂小棉進(jìn)行資料收集、整理；劉廣闊進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；邊亞、劉廣闊進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。