無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型構(gòu)建與驗(yàn)證

陳海曉，陳靜蕓，浦劍虹，嚴(yán)曉云，羌雯慧，蔡紅莉

無癥狀性頸動脈狹窄是指近6個月內(nèi)僅有輕微頭痛、頭暈的臨床表現(xiàn)，無其他如短暫性腦缺血發(fā)作、卒中等頸動脈狹窄相關(guān)的神經(jīng)癥狀［1］。在臨床上無癥狀性頸動脈狹窄程度＜70%一般不作為手術(shù)的絕對指征［2］。但值得注意的是，頸動脈狹窄即使未達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，也可能發(fā)生缺血性卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥。一旦發(fā)生缺血性卒中，局部腦組織可因缺血缺氧發(fā)生壞死，致死、致殘率極高。據(jù)報(bào)道，頸動脈狹窄是缺血性卒中的重要原因，25%～30%的缺血性卒中發(fā)生與頸動脈狹窄有關(guān)［3］。有研究表明，對頸動脈狹窄進(jìn)行早期干預(yù)能在一定程度上降低缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［4］。但既往文獻(xiàn)大多局限于探討頸動脈狹窄并發(fā)缺血性卒中的機(jī)制和危險(xiǎn)因素［5］，未能進(jìn)一步構(gòu)建其風(fēng)險(xiǎn)量化評估工具，故在個體化干預(yù)方面仍面臨較大困難?；诖耍狙芯恐荚跇?gòu)建無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，以期為高危人群篩查和臨床早期干預(yù)提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年在南通市第一人民醫(yī)院體檢的無癥狀性頸動脈狹窄患者214例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）近6個月內(nèi)無明顯臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查顯示存在頸動脈斑塊并造成管腔狹窄；（2）頸動脈狹窄程度＜70%；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往行頸動脈內(nèi)膜剝落術(shù)、頸動脈支架成形術(shù)；（2）既往有心肌梗死、腦梗死、頸部化療史；（3）合并神經(jīng)脫髓鞘疾病、腦血管炎、淀粉樣病變等腦血管疾??；（4）合并惡性腫瘤、心肺肝腎器質(zhì)性病變、免疫系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)南通市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批（批號：20180814005），所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者入院后首次檢測的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙情況，糖尿?。崭寡牵?.0 mmol/L）、高血壓〔收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓＞90 mm Hg〕、高脂血癥（總膽固醇＞5.72 mmol/L和/或三酰甘油≥1.70 mmol/L）、高同型半胱氨酸血癥（同型半胱氨酸＞15 μmol/L）、貧血（血紅蛋白男性＜120 g/L，女性＜110 g/L）、低白蛋白血癥（白蛋白＜30 g/L）發(fā)生情況，頸動脈狹窄程度、斑塊超聲特點(diǎn)、使用他汀類藥物治療情況和使用抗血小板聚集藥物治療情況。采用彩色多普勒超聲儀（DC-N3S，生產(chǎn)廠家：深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）于最大斑塊位置判斷頸動脈狹窄程度，參照北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)（North America symptomatic carotid endarterectomy test，NASCET）提出的標(biāo)準(zhǔn)［6］，狹窄程度=（1-最窄處的頸動脈血流寬度/狹窄遠(yuǎn)端正常頸動脈直徑）×100%。

1.2.2 隨訪 體檢后6個月每月進(jìn)行1次電話隨訪，了解患者病情變化。6個月后每3個月隨訪1次，并追蹤門診記錄，隨訪終點(diǎn)為確診為缺血性卒中，隨訪截至2022-04-30。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用LASSO回歸和多因素Logistic回歸分析探討無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的影響因素；采用R 3.5.3軟件和rms程序包構(gòu)建列線圖模型。采用一致性指數(shù)（C-index，CI）、校準(zhǔn)曲線和ROC曲線評估該列線圖模型的預(yù)測效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 214例患者中有41例發(fā)生缺血性卒中，發(fā)生率為19.2%。根據(jù)缺血性卒中發(fā)生情況將患者分為卒中組（n=41）和未卒中組（n=173）。兩組性別、年齡、BMI、吸煙率及糖尿病、高血壓、高脂血癥、貧血、低白蛋白血癥、使用抗血小板聚集藥物治療者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；卒中組高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度≥50%且＜70%、斑塊超聲特點(diǎn)為非強(qiáng)回聲者占比高于未卒中組，使用他汀類藥物治療者占比低于未卒中組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的預(yù)測因素篩選 將患者的臨床資料納入LASSO回歸分析，結(jié)果顯示，高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度、斑塊超聲特點(diǎn)和他汀類藥物治療為無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的預(yù)測因素，見圖1。

圖1 LASSO回歸分析圖Figure 1 LASSO regression analysis

2.3 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生缺血性卒中為因變量（賦值：是=1，否=0），以LASSO回歸分析篩選的預(yù)測因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度≥50%且＜70%、斑塊超聲特點(diǎn)為非強(qiáng)回聲和未使用他汀類藥物治療是無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of ischemic stroke in patients with asymptomatic carotid stenosis

2.4 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的構(gòu)建與驗(yàn)證 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，見圖2。通過將原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次對模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，CI為0.804，校準(zhǔn)曲線趨近于理想曲線，見圖3。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的AUC為0.800〔95%CI（0.759，0.842）〕，見圖4。

圖2 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型Figure 2 Nomogram model for predicting ischemic stroke risk in patients with asymptomatic carotid stenosis

圖3 列線圖模型預(yù)測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curve of nomogram model for predicting ischemic stroke in patients with asymptomatic carotid stenosis

圖4 列線圖模型預(yù)測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的ROC曲線Figure 4 ROC curve of nomogram model for predicting ischemic stroke in patients with asymptomatic carotid stenosis

3 討論

卒中是全球第二大死亡原因，對公眾健康構(gòu)成巨大威脅［7］。研究顯示，無癥狀性頸動脈狹窄是缺血性卒中的重要誘因［8］，因此無癥狀性頸動脈狹窄可作為卒中高危人群篩查的一個突破口。本研究結(jié)果顯示，無癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性卒中的發(fā)生率為19.2%（41/214），其機(jī)制可能是由于患者頸動脈狹窄部位內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，動脈彈性減弱，斑塊一旦破裂脫落可形成栓子，從而導(dǎo)致缺血性卒中［9］。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，多數(shù)變量與缺血性卒中的發(fā)生可能無關(guān)，如果直接納入多因素Logistic回歸模型可能無法得到較好的預(yù)測結(jié)果，且變量之間會相互影響，可能導(dǎo)致有效變量被遺漏?；诖?，本研究采取LASSO回歸進(jìn)行變量篩選，以避免后續(xù)模型的過擬合風(fēng)險(xiǎn)，提高其預(yù)測精度。LASSO回歸主要是在最小二乘法的基礎(chǔ)上增加一個懲罰項(xiàng)目，以控制參數(shù)λ進(jìn)行高維變量的特征選擇。最終，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度≥50%且＜70%、斑塊超聲特點(diǎn)為非強(qiáng)回聲和未使用他汀類藥物治療是無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。張鷗等［10］研究報(bào)道，同型半胱氨酸水平異常升高是卒中的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與之相似。同型半胱氨酸是一種由蛋氨酸代謝而來的血管損傷性氨基酸。高同型半胱氨酸血癥可引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，造成血小板聚集性增強(qiáng)，脂質(zhì)在血管壁沉積，嚴(yán)重者可導(dǎo)致血栓形成，從而誘發(fā)卒中。HOWARD等［11］報(bào)道無癥狀性頸動脈狹窄程度與卒中風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，本研究結(jié)果與之相似。狹窄程度加重會造成狹窄段血液流速加快，而遠(yuǎn)端血液因出現(xiàn)渦流現(xiàn)象，流速相對減緩，繼而引起腦組織血液灌注不足，導(dǎo)致分水嶺性腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。KAMTCHUM-TATUENE等［12］報(bào)道有高危斑塊的患者同側(cè)缺血性腦血管事件發(fā)生率明顯高于無高危斑塊患者，本研究結(jié)果與之相似。斑塊超聲為強(qiáng)回聲一般是因?yàn)榘邏K存在鈣化，脂質(zhì)含量較少，這種硬斑不容易脫落或破裂。而低回聲的脂質(zhì)性軟斑、扁平斑塊或回聲不均勻的混合型斑塊，均屬于不穩(wěn)定斑塊，其纖維帽薄，表面血流切應(yīng)力高，易發(fā)生破裂脫落，可導(dǎo)致內(nèi)膜中沉積的脂質(zhì)被大量釋放，引起凝血功能激活，繼而誘發(fā)缺血性卒中。目前，對于斑塊不穩(wěn)定的頸動脈狹窄患者，手術(shù)的合理性仍存在爭議［13］，無癥狀性頸動脈狹窄患者大多傾向于保守治療，提示臨床應(yīng)加強(qiáng)對此類患者的院外管理和監(jiān)督。研究表明，他汀類藥物可以降低腦血管意外發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14］。他汀類藥物不僅能通過阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲酸代謝途徑而抑制膽固醇合成，還能在一定程度上降低三酰甘油和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，對穩(wěn)定動脈斑塊具有一定作用。本研究患者均自訴規(guī)律服藥，但具體服藥依從性對卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響仍需進(jìn)一步探究。

既往研究提出，有效的預(yù)測模型能夠識別卒中高風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀性頸動脈狹窄個體，從而實(shí)現(xiàn)有針對性的干預(yù)［15］。JIANG等［16］采用機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雖然取得了一定的成果，但需要先根據(jù)臨床資料的相對權(quán)重和出現(xiàn)頻率進(jìn)行特征選擇，互聯(lián)網(wǎng)操作復(fù)雜，外推性有限。POORTHUIS等［17］報(bào)道可采用風(fēng)險(xiǎn)評分預(yù)測無癥狀性頸動脈狹窄與鑒別診斷卒中高危人群，并證實(shí)其預(yù)測效能較好。相比之下，本研究基于危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖模型，不僅可視可讀，使用方便，臨床實(shí)操性更強(qiáng)，而且具有個體化預(yù)測和定量風(fēng)險(xiǎn)的能力，有助于識別缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行優(yōu)化治療。同時，本研究還對模型進(jìn)行了多維度驗(yàn)證，結(jié)果顯示，CI為0.804，校準(zhǔn)曲線趨近于理想曲線，表明該列線圖模型預(yù)測無癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性卒中發(fā)生率同實(shí)際發(fā)生率的一致性較好，預(yù)測準(zhǔn)確性良好。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的AUC為0.800〔95%CI（0.759，0.842）〕，表明該列線圖模型的區(qū)分度良好。此外，該列線圖模型中的各項(xiàng)指標(biāo)還可作為制定干預(yù)措施的參考，如指導(dǎo)患者通過飲食、生活習(xí)慣、藥物等合理控制同型半胱氨酸水平，重視頸部血管超聲檢查，對無手術(shù)適應(yīng)證的無癥狀性頸動脈狹窄患者應(yīng)進(jìn)行定期隨訪，監(jiān)測其狹窄程度是否加重，有無不穩(wěn)定斑塊形成。對頸動脈狹窄患者強(qiáng)調(diào)他汀類藥物的使用，并隨訪監(jiān)督其用藥依從性。

綜上所述，臨床應(yīng)重視高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度≥50%且＜70%、斑塊超聲特點(diǎn)為非強(qiáng)回聲和未使用他汀類藥物治療的無癥狀性頸動脈狹窄患者，警惕其發(fā)生缺血性卒中。本研究構(gòu)建的列線圖模型能夠有效預(yù)測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為單中心研究，樣本量有限，受試者臨床數(shù)據(jù)可能存在選擇偏倚；納入變量種類有限，隨訪時間較短，未獲取遠(yuǎn)期預(yù)后；缺乏外部驗(yàn)證，模型的外推性仍需結(jié)合多中心研究進(jìn)一步論證。

作者貢獻(xiàn)：陳海曉、陳靜蕓、浦劍虹、羌雯慧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料整理、研究的實(shí)施與可行性分析；陳海曉進(jìn)行資料收集，撰寫論文；陳海曉、浦劍虹、嚴(yán)曉云進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳海曉、蔡紅莉進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。