侖伐替尼的不良反應信號挖掘與評價

陳 晨，劉 海,張新娟，王育苗，張莉云

0 引言

侖伐替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα、RET、KIT)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR1-4)，以及血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR1-3)，從而多靶點發(fā)揮抗腫瘤作用[1-2]。2015年侖伐替尼獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準,用于治療侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌，并于2016年被FDA、EMA批準與依維莫司聯(lián)合治療晚期腎細胞癌。2018年9月4日，侖伐替尼在中國上市，被列為不可切除肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)的一線治療藥物。由于侖伐替尼進入臨床時間有限，因此，對其安全性有必要進行重點監(jiān)測和分析。ADR報告是藥品上市后再評價的重要手段，挖掘 ADR信號可以及時發(fā)現(xiàn)藥物的潛在危害及安全性問題[3]。目前，自發(fā)上報系統(tǒng)(Spontaneous reporting system，SRS)是對 ADR信號挖掘探測的數(shù)據(jù)主要來源。本研究旨在利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),對侖伐替尼進行ADR信號檢測，為其上市后合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于美國FDA公共數(shù)據(jù)開放項目(open FDA)平臺，其藥品不良事件(Drug adverse events，ADE)數(shù)據(jù)由FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)數(shù)據(jù)庫導入。FAERS數(shù)據(jù)庫收集了真實世界用藥相關(guān)的不良事件信息和用藥錯誤信息，且所有數(shù)據(jù)按照《國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA)的首選器官分類(System organ class，SOC)及首選術(shù)語(Preferred terms，PT)進行編碼統(tǒng)計。本研究搜索了FAERS數(shù)據(jù)庫自侖伐替尼美國上市時間2015年2月13日至2020年6月20日期間接收的侖伐替尼的ADR報告并進行信號挖掘分析。

1.2 數(shù)據(jù)檢索 本研究數(shù)據(jù)提取采用OpenVigilFDA分析工具，該站點分析工具通過應用程序接口API直接獲取OpenFDA數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADR報告信息，提取效率高且準確[4]。以“receivedate”字段限制檢索時間，“Lenvatinib”“Lenvima”為檢索詞在“generic_name”、“Drugname”“band_name”字段中檢索，剔除信息不確切和重復的數(shù)據(jù)，得到侖伐替尼為首要懷疑藥物的ADR報告。

1.3 檢測標準 比值不平衡測量法是近年來國內(nèi)外ADR監(jiān)測工作中最為廣泛應用的數(shù)據(jù)挖掘算法，其中每個信號表示藥物與不良事件或藥物相關(guān)不良事件之間的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)[5]。

本研究綜合利用較高靈敏度的ROR法和PRR法，以比值不平衡測量法所基于的四格表[6]為基礎，具體見表1，利用 Microsoft Excel(2010)進行相關(guān)統(tǒng)計分析完成，其計算公式、檢測指標及閾值如表2所示。ROR法、PRR法的信號強弱的判斷依據(jù)見表3[7-8]。

表1 比值不平衡測量法所基于的四格表

表2 ROR法 、PRR法的檢測指標和計算公式

表3 ROR法 、PRR法的信號強弱的判斷依據(jù)

2 結(jié)果

2.1 ADR信號挖掘結(jié)果 共得到6 749 511份ADR報告，其中首要懷疑藥物為侖伐替尼的ADR信號為7 258份，占ADR信號總數(shù)的0.11%。經(jīng)過2種檢測方法均檢出的侖伐替尼ADR信號，去除惡性腫瘤進展等3個無效信號后，共檢索出89個信號。信號強度排名前50的ADR信號見表4。

表4 信號強度排名前50的ADR信號

2.2 ADR信號涉及器官和系統(tǒng)分類 按照臨床表現(xiàn)對篩選后的 ADR首選語所涉及的器官和系統(tǒng)進行分類，其中未在說明書中列出的新的ADR信號29個，占信號總數(shù)的34.94%。見表5。

表5 ADR事件涉及器官和系統(tǒng)

3 討論

肝癌是全球第4大癌癥死亡原因，每年新增病例約84.1萬，死亡78.2萬人[9]。而在我國，其死亡率也位居癌癥病死率第3位[10]。2018年，REFLECT研究發(fā)表于《柳葉刀》[11]，其結(jié)果顯示，侖伐替尼用于一線治療HCC患者，主要終點總生存期改善不劣于索拉非尼，而作為次要終點的進展時間、無進展生存期和客觀緩解率均顯著優(yōu)于索拉非尼。在中國亞組和HBV感染的患者中，侖伐替尼的優(yōu)勢越發(fā)顯著，為中晚期肝癌患者打開了全新的治療局面。而由于其上市時間短，挖掘其新的ADR信號，對于臨床盡早發(fā)現(xiàn)、處理相關(guān)ADR具有重要意義。

3.1 新的ADR信號 新的ADR信號癥狀表現(xiàn)主要涉及呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病(6個)、胃腸系統(tǒng)疾病(5個)、感染及侵襲類疾病(3個)、肝膽系統(tǒng)疾病(3個)、代謝及營養(yǎng)類疾病(3個)等。其中，肺栓塞、敗血癥、胰腺炎等為嚴重的ADR，臨床使用時應注意監(jiān)測。呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病挖掘出的新的ADR信號最多，2019年，日本藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)在侖伐替尼說明書中增加了間質(zhì)性肺病不良反應，也提示在使用侖伐替尼過程中，不要忽視呼吸系統(tǒng)相關(guān)ADR的發(fā)生。

3.2 強烈信號 經(jīng)過ROR 法和PRR法計算，侖伐替尼得到的最強烈信號為肝性腦病，肝性腦病是嚴重急慢性肝功能不全的重要并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為人格、意識、認知和運動功能的改變[12]。進一步挖掘ADR信號，發(fā)現(xiàn)275份肝性腦病ADR信號中，男193例(70.18%)，女72例(26.18%)，性別不詳10例；年齡最小38歲，最大89歲，青年(18～44歲)2例(0.73%)，中年(45～64歲)42例(15.27%)，老年(65～85歲)143例(52.00%)，高齡老年(>85歲)4例(1.45%)，年齡不詳84例(30.55%)。因此，建議高齡男性患者，在給予侖伐替尼治療時，更應關(guān)注肝性腦病的發(fā)生情況，并給予及時處理。另外，ADR信號較強的臨床檢驗氨增加，也提高了肝病腦病的風險，應特別予以關(guān)注。腫瘤出血和蛋白尿ADR信號強度較大，提示應密切監(jiān)測患者的血液及淋巴系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)的ADR，以最大程度降低ADR風險。此外，兩個未在說明書中收錄，但是強度排名靠前的ADR信號是：膽囊炎(強度排名第6位)和味覺障礙(強度排名第7位)，也提示臨床應優(yōu)先考慮是由侖伐替尼造成的。

3.3 研究的局限性 本文篩選數(shù)據(jù)時同時使用了PRR法和ROR法進行計算并提高閾值，篩選出重疊的信號，避免假陽性信號的產(chǎn)生，但仍存在一定的局限性：首先，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)，覆蓋人群比較廣泛，存在數(shù)據(jù)缺失和報告不全的現(xiàn)象[13]。其次，通過比較侖伐替尼ADR信號頻次和強弱排序，可以發(fā)現(xiàn)侖伐替尼不良反應發(fā)生次數(shù)和經(jīng)挖掘后得到的信號強度在關(guān)聯(lián)性方面存在一定程度的差異，例如疲勞、惡心等的發(fā)生頻率與信號強度不是正相關(guān)，這可能與2種數(shù)據(jù)挖掘方法的局限性有關(guān)。另外，本研究對侖伐替尼ADR信號的挖掘沒有考慮到聯(lián)合用藥，還需要進一步研究確定。

4 小結(jié)

本文通過OpenVigilFDA分析工具挖掘 FAERS 數(shù)據(jù)庫得到的侖伐替尼的 ADR 信號與說明書 ADR 結(jié)果大體一致，也發(fā)現(xiàn)了呼吸系統(tǒng)胸及縱隔疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、感染及侵襲類疾病等新的ADR，同時提示了一些較強的ADR信號，有利于促進臨床合理用藥，進一步保障患者的用藥安全。