術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率對(duì)食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

薛世岳 劉凡昭 楊根榮 仝國(guó)林

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心胸外科 鄭州 450000

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率均較高。對(duì)于早中期食管癌患者，食管癌根治術(shù)是最為有效的治療方法。但仍有部分食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)[1]，特別是腫瘤的早期復(fù)發(fā)，已嚴(yán)重影響患者的總生存率[2]。隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的不斷研究，炎性反應(yīng)在腫瘤中作用的報(bào)道日益增多。既往研究發(fā)現(xiàn)腫瘤炎性微環(huán)境促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[3]。有文獻(xiàn)研究提議將外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(Neutrophil to Lymphocyte Ratio, NLR)作為惡性腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物[4]。本研究通過(guò)回顧性分析我院收治的43例食管癌根治術(shù)后患者的臨床資料，以探討NLR對(duì)食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料以我院胸外科2015-01—2019-12收治的食管癌43例患者為研究對(duì)象，選取病例為同一術(shù)者進(jìn)行手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)： (1)經(jīng)病理、細(xì)胞學(xué)檢查確定為食管癌，且術(shù)前均未接受過(guò)放化療。 (2)符合食管癌根治術(shù)手術(shù)指征。(3)術(shù)前和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)伴有認(rèn)知障礙或閱讀、聽(tīng)寫(xiě)障礙者。(2)伴有嚴(yán)重的肝腎功能障礙者。 (3)伴有急性血液系統(tǒng)疾病或急性感染者。(4)合并有其他惡性腫瘤史。

1.2研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)的收集 通過(guò)本院電子病歷系統(tǒng)錄入的食管癌數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。內(nèi)容包括：病史、影像學(xué)檢查、胃鏡、檢驗(yàn)、手術(shù)方式、病理資料、治療方案、隨訪結(jié)果等相關(guān)數(shù)據(jù)。隨訪終點(diǎn)為腫瘤復(fù)發(fā)或隨訪時(shí)間達(dá)1 a。定義1 a內(nèi)復(fù)發(fā)者為術(shù)后早期復(fù)發(fā)。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。

1.2.2 觀察指標(biāo) 選取記錄患者術(shù)前外周血常規(guī)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。NLR以中位數(shù)為截取值，高于中位數(shù)的為高NLR組，低于中位數(shù)的為低NLR組。

2 結(jié)果

2.1NLR與患者臨床特征的關(guān)系收集術(shù)前高NLR和低NLR患者的臨床信息，NLR中位數(shù)為2.33，NLR≥2.33為高NLR組，NLR<2.33為低NLR組。術(shù)后早期復(fù)發(fā)的患者中，高NLR組10例，低NLR組3例，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高NLR組和低NLR組在年齡、性別、病理類(lèi)型、TNM分期、手術(shù)方式等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 術(shù)前高NLR和低NLR患者的臨床資料

2.2食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素分析食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素分析中，2組患者的NLR水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，高NLR是食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 2組食管癌根治術(shù)后患者的臨床資料

2.3食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素Logistic多因素分析高NLR是食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.029)，高NLR和早期復(fù)發(fā)呈正相關(guān)(β=1.658)。見(jiàn)表3。

表3 影響食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的多因素二元Logistic回歸分析

3 討論

我國(guó)食管癌發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)新發(fā)食管癌患者近50萬(wàn)例，死亡約38萬(wàn)例[5]，且呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重危及人們的身心健康和生命安全。食管癌根治術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。

自19世紀(jì)初期有學(xué)者首次提出癌癥和炎癥有密切關(guān)系以來(lái)，人們對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律有了深入的認(rèn)識(shí)。更多證據(jù)表明，腫瘤進(jìn)展、侵襲和全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[6]。中性粒細(xì)胞、IL-6、CRP、TNF等炎性因子在腫瘤細(xì)胞存活、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移中起重要作用[7]，而影響患者的預(yù)后。有研究報(bào)道，中性粒細(xì)胞可促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，以促進(jìn)腫瘤血管形成的方式加快腫瘤生長(zhǎng)[8]。Deryugina等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中利用藥物抑制中性粒細(xì)胞向腫瘤組織部位浸潤(rùn)，可顯著抑制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要組成部分，參與細(xì)胞和體液免疫的各個(gè)環(huán)節(jié)。其中T淋巴細(xì)胞通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖可直接殺滅腫瘤細(xì)胞，是抗腫瘤免疫的主要成員。其參與腫瘤細(xì)胞的破壞和凋亡過(guò)程，隨著腫瘤的發(fā)展，釋放的腫瘤因子可抑制淋巴細(xì)胞的生成，其殺傷能力下降，最終引起細(xì)胞免疫水平降低[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有監(jiān)視作用，該作用有賴于外周血中淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤及其周?chē)M織的浸潤(rùn)和對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除，監(jiān)測(cè)外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，可反映患者體內(nèi)免疫水平和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展情況[11]。

NLR是外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值，反映了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的相對(duì)變化。NLR升高表明中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)增加或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)減少。NLR升高破壞了二者動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤能力下降，為腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)創(chuàng)造了有利條件[12]。既往研究NLR水平的臨界值相差甚遠(yuǎn)，并且術(shù)前外周血NLR的水平和食管癌患者預(yù)后的關(guān)系結(jié)論各不相同。本研究采用取中位數(shù)的方法界定NLR臨界值為2.33，對(duì)患者的臨床資料和NLR進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，高水平NLR復(fù)發(fā)例數(shù)多于低水平NLR，不同NLR之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高水平NLR對(duì)食管癌術(shù)后的早期復(fù)發(fā)有一定影響。

本研究對(duì)食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素進(jìn)行分析，在患者年齡、性別、病理類(lèi)型、腫瘤TNM分期、腫瘤分化程度、手術(shù)方式、吻合部位、NLR等因素中，僅NLR是食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，提示高水平NLR對(duì)預(yù)測(cè)食管癌早期復(fù)發(fā)有一定意義。多因素分析結(jié)果顯示，高NLR是食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究采用一種簡(jiǎn)便、快捷的監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)炎癥水平的方法，通過(guò)NLR的值進(jìn)一步篩查出食管癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高危人群，指導(dǎo)這部分患者術(shù)后應(yīng)縮短復(fù)查間隔時(shí)間，及早進(jìn)行復(fù)發(fā)后的干預(yù)治療，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間是有益的。

本研究中，術(shù)后1個(gè)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移1例的患者為52歲男性，其N(xiāo)LR值為 3.48，術(shù)前評(píng)估排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與主動(dòng)脈外膜致密粘連，術(shù)后病理結(jié)果提示食管中段鱗狀細(xì)胞癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目4/16，胸降主動(dòng)脈外膜發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，病理分期IV期。術(shù)后第3周，給予氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案化療1次，術(shù)后1個(gè)月查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，超聲定位行淋巴結(jié)穿刺，病理結(jié)果考慮轉(zhuǎn)移。胃鏡檢查吻合口部位發(fā)現(xiàn)新生物，病理結(jié)果提示鱗狀細(xì)胞癌。患者術(shù)后1個(gè)月即出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移?？紤]其原因?yàn)椋?1)食管腫瘤侵犯主動(dòng)脈壁，病理分期IV期。(2)腫瘤與周?chē)M織粘連嚴(yán)重，術(shù)中切除不徹底。該例患者術(shù)前NLR 值3.48，明顯高于本研究中NLR中位數(shù)2.33，與研究結(jié)果相符合，表明高水平NLR是患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)發(fā)的因素。

本研究是單中心研究，樣本量有限，對(duì)NLR臨界值選取方面有一定局限性；而且NLR臨界值的選取在不同腫瘤、不同文獻(xiàn)中不盡相同。我們將繼續(xù)進(jìn)行研究，擴(kuò)大樣本量，建立一個(gè)更為完善的食管癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)模型。

綜上所述， NLR指標(biāo)獲取簡(jiǎn)單方便，NLR和食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)，可作為食管癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，以期篩查出早期復(fù)發(fā)的高危人群，用于指導(dǎo)圍術(shù)期的綜合治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。