術(shù)前NLR、PLR對聲門上型喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值

高夢瑩 婁衛(wèi)華

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院咽喉頭頸外科 鄭州 450052

喉癌是來源于喉部黏膜上皮組織的惡性腫瘤，是上呼吸道和頭頸部常見的惡性腫瘤?；诤聿康慕馄式Y(jié)構(gòu)，可將喉癌分為聲門上型、聲門型和聲門下型。其中,聲門上型喉癌的預(yù)后相對較差，其原因是疾病初期的癥狀無特異性易被忽略；聲門上型喉癌具備廣泛的黏膜下淋巴管網(wǎng)，存在較強(qiáng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率位居各型喉癌的首位。因此聲門上型喉癌淋巴結(jié)的處理對疾病的預(yù)后有重要影響。目前頸部淋巴結(jié)的治療方法包括：臨床觀察、放射療法、前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel node biopsy，SND)和頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)(cervical lymph node dissection，CLND)。但對于臨床淋巴結(jié)陰性的聲門上型喉癌患者，因CLND存在咽瘺、切口感染、切口皮瓣壞死、創(chuàng)面出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，故對 CLND的類型和范圍仍在討論。此外，部分隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是目前影像學(xué)技術(shù)難以檢測到的。因此尋找簡單、成本低、易獲得的指標(biāo)來預(yù)測聲門上型喉癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值。有研究表明，腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)由炎癥細(xì)胞和一系列炎癥介質(zhì)組成，并在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，甚至?xí)绊懟颊叩念A(yù)后。代表機(jī)體炎癥反應(yīng)的全身血液學(xué)標(biāo)志物，包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板，單獨(dú)或以比率表示，被作為與惡性腫瘤相關(guān)的預(yù)后因素。最近有研究指出，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞的比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)可以作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的預(yù)測因素。本研究旨在探討術(shù)前NLR、PLR與聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，評估其預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料收集我院耳鼻咽喉科2015-12—2020-12收治的76例聲門上型喉癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)?？婆R床檢查和病理組織學(xué)檢查確診為原發(fā)性聲門上型喉鱗狀細(xì)胞癌。(2)術(shù)前未接受任何治療，無絕對手術(shù)禁忌證。(3)均進(jìn)行喉部原發(fā)腫瘤的手術(shù)治療(包括全喉切除術(shù)、聲門上水平半喉切除術(shù)或環(huán)狀軟骨上喉切除術(shù))和CLND。(4)血常規(guī)檢測及臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他部位的惡性腫瘤。(2)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。(3)合并造血系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾病、感染或急性或慢性傳染病，以及慢性腎功能不全。(4)皮質(zhì)類固醇治療史。(5)均根據(jù)第八版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Council on Cancer，AJCC)制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回顧性分期。

1.2方法術(shù)前評估患者的心肺功能及一般情況，排除手術(shù)禁忌證。根據(jù)病變范圍、腫瘤T分期決定原發(fā)腫瘤的手術(shù)方式，依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果決定淋巴結(jié)清掃范圍。 按術(shù)后病理檢查是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將患者分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。收集2組患者的年齡、性別、是否吸煙、手術(shù)方式、T分期、腫瘤分化程度等資料。術(shù)前晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者外周靜脈血，置于肝素抗凝管中，送至我院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)，記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NE)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)和血小板計(jì)數(shù)(PLT)，并計(jì)算NLR、PLR。

2 結(jié)果

2.1患者基線資料所有患者均為男性，2組患者中年齡、吸煙、腫瘤T分期、分化程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者基線資料比較

2.2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況28例原發(fā)病灶未至中線的患者進(jìn)行了單側(cè)CLND。48例患者接受了雙側(cè)CLND。根據(jù)術(shù)后病理學(xué)診斷，發(fā)現(xiàn)24例(31.6%)患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而發(fā)現(xiàn)52例 (68.4%)患者無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在接受雙側(cè)CLND的48例患者中，對側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.3% (10/48)。

2.3血液學(xué)指標(biāo)2組患者術(shù)前PLT、NE、LY差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的NLR 3.00(2.34,4.61)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1.82(1.28,3.58)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.917，P=0.004，P<0.05)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的PLR 164.44(88.40,200.20)，高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組95.43(73.57,140.49)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.783，P=0.005)。見表2。

表2 2組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

2.4聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素對NLR、PLR進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)NLR、PLR為聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR值分別為1.192、1.009，P值分別為0.025、0.009)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。建立聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測概率回歸模型P=0.009×PLR+0.176×NLR-2.653，獲取聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)。見表3。

表3 3組影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

2.5NLR、PLR對聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值通過繪制ROC曲線顯示，PLR預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的ROC曲線下面積為0.700，PLR值為156.54時(shí)，預(yù)測聲門上型喉癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為58.33%，特異度為90.38%。NLR預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的ROC曲線下面積為0.708，PLR值為2.35時(shí)，預(yù)測聲門上型喉癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為75%，特異度為65.38%。聯(lián)合指標(biāo)的ROC曲線下面積為0.792，截?cái)帱c(diǎn)為1.37時(shí)，靈敏度為87.5%，特異度為61.5%(P<0.001)。見表4、圖1。

表4 NLR、PLR預(yù)測聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析

3 討論

與聲門型和聲門下型喉癌比較，聲門上型喉癌具有獨(dú)特的生物學(xué)特性和更加豐富的黏膜下淋巴網(wǎng)，即使在疾病的早期階段仍有發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的傾向。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增加了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，是一個(gè)重要的預(yù)后因素和治療方法的決定因素[1]。季文樾等[2]對1 115例喉癌患者生存分析的研究中發(fā)現(xiàn)，喉癌患者5 a內(nèi)死亡的主要原因是局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。國內(nèi)一項(xiàng)相關(guān)研究納入了130例cN0 T1～T2聲門上型喉癌患者，表明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5 a疾病特異性生存率分別為70%和90%[3]。因此，辨別淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

對于頸部出現(xiàn)陽性淋巴結(jié)的患者，首選原發(fā)腫瘤切除及CLND，術(shù)后進(jìn)行輔助放療。但是，陰性淋巴結(jié)是否需要預(yù)防性淋巴結(jié)清掃以及清掃的具體范圍仍存在爭議。選擇性CLND是指在臨床上未檢測到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，根據(jù)病變范圍以及預(yù)測患者可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的CLND。目前認(rèn)為頸側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)是有效的方法，與根治性CLND相比，保留了胸鎖乳突肌、頸內(nèi)靜脈、副神經(jīng)和頜下腺。清掃區(qū)域是Ⅱ區(qū)至Ⅳ區(qū)或Ⅱ區(qū)至Ⅲ區(qū)，既可以避免潛在的并發(fā)癥(乳糜瘺或膈神經(jīng)損傷等)、減少手術(shù)用時(shí)，又能夠保證患者的預(yù)后、控制復(fù)發(fā)[4]。

淋巴結(jié)的檢查主要是觸診、超聲、超聲引導(dǎo)的細(xì)針穿刺、CT和MRI。觸診的優(yōu)點(diǎn)是既易行又便宜，可以重復(fù)進(jìn)行，但其準(zhǔn)確度受到臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)影響。CT和MRI檢測轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的準(zhǔn)確性高于觸診。超聲、CT和MRI的準(zhǔn)確率分別為75%、78%和82%[5]。超聲是評估這些淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的優(yōu)秀工具，也可以引導(dǎo)細(xì)針穿刺獲得細(xì)胞學(xué)結(jié)果。圓形的淋巴結(jié)提示可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而沒有一種用于淋巴結(jié)疾病影像學(xué)檢查具有100%的敏感性或特異性，臨床上仍存在術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移而術(shù)后病理診斷為淋巴結(jié)陽性的患者。這可能與腫瘤存在微轉(zhuǎn)移相關(guān)。目前無法通過非侵入性方法檢測到微轉(zhuǎn)移[6]腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)由炎癥細(xì)胞和一系列炎癥介質(zhì)組成。這些共同形成與腫瘤相關(guān)的炎癥微環(huán)境，并在腫瘤發(fā)生的所有階段都起著至關(guān)重要的作用[7]。最近有研究指出，NLR、PLR都是基于炎癥的有意義的預(yù)后指標(biāo)，這些標(biāo)志物可以反映血液不同成分的相對變化，是不同類型癌癥的預(yù)后或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因素。

越來越多的研究認(rèn)為，NLR是腫瘤預(yù)后相關(guān)指標(biāo)。NLR 升高提示全身性炎癥性疾病，可能表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少或兩者兼有。浸潤腫瘤組織的淋巴細(xì)胞具有腫瘤抑制功能，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的增加與多種類型癌癥的預(yù)后呈正相關(guān)[8]。但是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的腫瘤抑制功能可被癌癥的免疫逃避系統(tǒng)所抑制[9]。腫瘤相關(guān)嗜中性粒細(xì)胞通過癌細(xì)胞的遷移[10]、向血管性[11]和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位[12]來促進(jìn)轉(zhuǎn)移。當(dāng)與中性粒細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的溶細(xì)胞活性受到抑制，并且隨著中性粒細(xì)胞的加入，抑制程度成比例的增強(qiáng)[13]，表明NLR升高與不良預(yù)后相關(guān)。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的NLR值高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，通過Logistic回歸分析表明，NLR是聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過ROC 曲線分析確定 NLR 的臨界值為 2.35，AUC為 0.708，靈敏度為75%，特異度為65.38% (P<0.001)。NLR>2.35提示患者可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Kum等[14]的研究表明，與喉良性病變患者相比，癌前病變和喉鱗狀細(xì)胞癌患者的平均 NLR 顯著增加。Abbate等[15]指出，在舌鱗狀細(xì)胞癌患者中，術(shù)前NLR>2.93與頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系。

本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的PLR值高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。Logistic回歸分析表明，PLR是聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過ROC 曲線分析確定 PLR 的截止值為156.54，AUC為 0.700，靈敏度為58.33%，特異度為90.38% (P=0.006)。PLR>156.54的聲門上型喉癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大。文獻(xiàn)報(bào)告[16]通過ROC曲線確定NLR和PLR的截止值分別為2.0和160，指出NLR 和 PLR 均與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。Salzano等[17]的研究表明，NLR升高與喉鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率顯著相關(guān)。一方面，血小板可以通過增加血管生成、微血管通透性和腫瘤細(xì)胞外滲誘導(dǎo)腫瘤的增殖和侵襲[18]。另一方面，血小板與腫瘤細(xì)胞的相互作用可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，有助于維持和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移和向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力[19]。本研究通過Logistic回歸模型獲取NLR和PLR的聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)，其AUC和靈敏度均高于單獨(dú)NLR、PLR，說明綜合NLR、PLR可提高對聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效果。

綜上所述，NLR、PLR是聲門上型喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。但在運(yùn)用NLR、PLR作為聲門上型喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)時(shí)，要結(jié)合患者的腫瘤分期、部位、影像學(xué)檢查結(jié)果等綜合進(jìn)行判斷。雖然NLR、PLR作為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性還有待論證，但或許可成為聲門上型喉癌患者頸部淋巴結(jié)治療的新思路。