淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)對(duì)靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值*

馬 新

烏魯木齊市友誼醫(yī)院檢驗(yàn)科，新疆烏魯木齊 830049

急性缺血性腦卒中(AIS)是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型，在我國(guó)其發(fā)病率約占卒中的70%[1-2]。2018版《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[3]推薦發(fā)病4.5 h內(nèi)急性缺血性腦卒中患者首選阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療。rt-PA是一種重組組織型纖溶酶原激活劑，可直接激活纖溶酶原，起到溶栓和恢復(fù)閉塞血管血流供應(yīng)的作用[4-5]。不同溶栓時(shí)機(jī)治療的患者預(yù)后不同，部分患者溶栓后仍有不良預(yù)后，所以早期進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)是管理腦卒中溶栓治療患者的關(guān)鍵。免疫系統(tǒng)與缺血性腦損傷的發(fā)生密切相關(guān)，繼發(fā)于腦缺血的免疫抑制可能會(huì)促進(jìn)感染。淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)是炎性反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物，有報(bào)道稱(chēng)其是AIS發(fā)病和死亡的重要預(yù)測(cè)因子[6]。研究證實(shí)，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)是癌癥、心肌梗死和急性缺血性卒中患者發(fā)病和死亡的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[7-9]。PNI反映了基于血清清蛋白(ALB)濃度和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)等的免疫營(yíng)養(yǎng)狀況。有研究發(fā)現(xiàn)，PNI與急性心肌梗死和腦卒中患者預(yù)后不良和病死率升高有關(guān)[10]。然而，PNI與心腦血管疾病患者預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。目前，AIS的早期識(shí)別和病情判斷主要依賴(lài)影像學(xué)手段，尚缺乏反映預(yù)后的血液學(xué)生物標(biāo)志物，本研究旨在分析AIS患者LMR、PNI與短期預(yù)后評(píng)分的關(guān)系，以期為改善AIS患者短期預(yù)后提供新途徑。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年5月30日至2021年8月30日在本院卒中中心(神經(jīng)內(nèi)科)住院并接受阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療的63例AIS患者作為研究對(duì)象。其中男26例(41.3%)，女37例(58.7%)；平均年齡(66.1±10.2)歲；維吾爾族36例(57.1%)，漢族21例(33.3%)，其他民族(回族、哈薩克族等)6例(9.6%)。采用改良Rankin量表(mRS)評(píng)分評(píng)估患者短期(3個(gè)月)預(yù)后，并根據(jù)短期預(yù)后情況將入選患者分為預(yù)后良好組(n=40)和預(yù)后不良組(n=23)，收集兩組患者的人口學(xué)信息、卒中風(fēng)險(xiǎn)影響因素、從發(fā)病到開(kāi)始溶栓治療的時(shí)間(DNT)等相關(guān)臨床資料。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，患者本人及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)DNT在4.5 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多次發(fā)生腦血管意外者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)腦出血者；(4)發(fā)病近期內(nèi)使用免疫抑制者或近期感染者；(5)合并心、肝、腎功能不全者；(6)失訪(fǎng)或死亡者。

1.3方法

1.3.1檢測(cè)方法 (1)溶栓前,用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝真空采血管采集患者靜脈血2 mL，顛倒均勻后立即送檢，使用全自動(dòng)Mindray CAL8000血球分析儀檢測(cè)。(2)溶栓前，用枸櫞酸鈉抗凝真空采血管采集患者靜脈血3 mL，顛倒混勻后立即送檢，使用STAGO Compact Max全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)凝血的功能指標(biāo)，檢測(cè)在2 h完成。(3)溶栓前，用促凝管采集靜脈血3～5 mL，采用羅氏Cobas8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALB、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、血糖(GLU)等指標(biāo)，使用羅氏診斷配套的試劑，檢測(cè)在4 h完成。

1.3.2計(jì)算方法 LMR=LY/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MO)。PNI=ALB+5×LY。

1.3.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 在研究對(duì)象發(fā)病后3個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行電話(huà)或門(mén)診隨訪(fǎng)，采用改良Rankin量表(mRS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的短期預(yù)后。mRS分值為0～6分，0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良[11]。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組患者吞咽功能評(píng)分、血尿酸(UA)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、纖維蛋白原(FIB)、ALB、PNI、D-二聚體(D-D)、LY、LMR、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、C反應(yīng)蛋白(CRP)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、民族、入院美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中(NIHSS)評(píng)分、BUN等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[M(Q1，Q3)]

2.2AIS患者LMR、PNI與不良預(yù)后的單因素和多因素Logistic分析 單因素Logistic分析顯示，CREA、UA、PT、INR、FIB、PNI、D-D、LY、LMR、RBC是AIS患者預(yù)后的影響因素；多因素Logistic分析顯示，UA、PNI、LY、LMR是AIS患者預(yù)后的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。因此，UA、PNI、LY、LMR是AIS患者短期預(yù)后不良的影響因素。

表2 AIS患者PNI、LMR與不良預(yù)后的單因素和多因素Logistic分析

續(xù)表2 AIS患者PNI、LMR與不良預(yù)后的單因素和多因素Logistic分析

2.3LMR、PNI對(duì)AIS患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 LMR、PNI預(yù)測(cè)AIS患者3個(gè)月預(yù)后良好與預(yù)后不良的截?cái)嘀捣謩e是3.46、47.68，曲線(xiàn)下面積(AUC)分別為0.794、0.778。LMR、PNI聯(lián)合預(yù)測(cè)AIS患者3個(gè)月預(yù)后的AUC為0.956，相比較單個(gè)指標(biāo)，聯(lián)合預(yù)測(cè)指標(biāo)的AUC最大(P<0.001)，且靈敏度和特異度均較高。見(jiàn)圖1。

圖1 LMR、PNI預(yù)測(cè)AIS患者短期預(yù)后的ROC曲線(xiàn)

3 討 論

有研究證實(shí)，炎癥機(jī)制在缺血性腦血管病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[12-14]。淋巴細(xì)胞通過(guò)協(xié)同募集單核細(xì)胞，在增殖、分化、釋放細(xì)胞因子的同時(shí)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的成熟，巨噬細(xì)胞通過(guò)自身的吞噬作用和蛋白水解酶的分泌清除受損的組織[15]。單核細(xì)胞是機(jī)體防御系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，分布廣泛，在血管內(nèi)皮因缺血、缺氧等導(dǎo)致受損時(shí)，逐漸向內(nèi)皮下沉積，單核細(xì)胞一旦遷移到內(nèi)皮中，就會(huì)通過(guò)介導(dǎo)其不同表型的衍生細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，從而在早期參與血管內(nèi)皮表面脂質(zhì)沉積等，其在發(fā)生動(dòng)脈硬化的過(guò)程中起至關(guān)重要作用[16]。LMR可在一定程度上體現(xiàn)人體免疫監(jiān)視能力，且不易受外界因素影響，并能反映外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的情況。相關(guān)研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)和LMR均可預(yù)測(cè)AIS患者的臨床治療結(jié)果[17-19]。本研究中，預(yù)后不良組LMR低于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；單因素及多因素Logistic回歸分析顯示，較低LMR是AIS患者行rt-PA靜脈溶栓后3個(gè)月預(yù)后不良結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。據(jù)報(bào)道，LMR與惡性腫瘤和心腦血管疾病的預(yù)后不良相關(guān)[20-21]，這與本研究結(jié)果一致。ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LMR對(duì)AIS患者靜脈溶栓治療的短期預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC為0.794，截?cái)嘀凳?.46。臨床上，可動(dòng)態(tài)觀察LMR，對(duì)LMR<3.46的AIS患者進(jìn)行早期干預(yù)，及早行精準(zhǔn)治療，以改善AIS患者預(yù)后。

有研究表明，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的指標(biāo)，是AIS患者不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素[22]。在動(dòng)物模型中，卒中誘導(dǎo)的免疫抑制可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少和輔助性T細(xì)胞比例的變化。同樣，在人體研究中也觀察到，卒中后外周血淋巴細(xì)胞減少，尤其是在急性期。因此，較低的LY可能是不良結(jié)果的預(yù)測(cè)因素。低白蛋白血癥是慢性疾病患者炎癥和蛋白質(zhì)攝入不足的綜合結(jié)果。研究證實(shí)，低白蛋白血癥是預(yù)后不良的標(biāo)志[23]。隨著炎癥嚴(yán)重程度的增加，人體血清清蛋白水平有降低趨勢(shì)[24]。ALB與一氧化氮自由基結(jié)合具有抗凝血和抗血栓作用。由于游離溶血磷脂的濃度增加，低白蛋白血癥可能會(huì)影響血液黏度和內(nèi)皮細(xì)胞的功能。然而，血清ALB易受外界輸液及患者自身肝腎功影響，故清蛋白不是營(yíng)養(yǎng)觀察的最佳指標(biāo)。PNI結(jié)合了LY和ALB，反映了營(yíng)養(yǎng)、炎癥和免疫狀況。目前，PNI廣泛用于多種癌癥、移植手術(shù)患者，以及心肌梗死、主動(dòng)脈夾層和接受靜脈溶栓的AIS患者的預(yù)后評(píng)估[25-26]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組的PNI明顯高于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；單因素及多因素Logistic回歸分析表明，低PNI增加了AIS行rt-PA靜脈溶栓AIS患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，與文獻(xiàn)[27-31]研究結(jié)果相近。本研究中，ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PNI預(yù)測(cè)AIS患者3個(gè)月預(yù)后良好與預(yù)后不良的AUC為0.778，具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果還顯示，LMR、PNI聯(lián)合預(yù)測(cè)AIS患者3個(gè)月預(yù)后的AUC為0.956，大于LMR和PNI單獨(dú)預(yù)測(cè)，且靈敏度和特異度均較高，提示LMR聯(lián)合PNI預(yù)測(cè)AIS患者短期預(yù)后的價(jià)值更大。

綜上所述，低LMR和PNI指標(biāo)是AIS短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LMR和PNI聯(lián)合預(yù)測(cè)AIS患者短期預(yù)后的價(jià)值高于單個(gè)指標(biāo)，二者可作為AIS患者輔助評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)。本研究的局限性在于屬于單中心、前瞻性研究，樣本量較小，可能存在潛在的選擇偏差，因此，在后期的研究中需要聯(lián)合多地區(qū)卒中中心進(jìn)行大樣本研究。