基于ClinicalTrials及ChiCTR的近5年意識(shí)障礙臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀分析

梁秋蘭，楊藝，何江弘，謝秋幼，黃曦妍

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，重癥患者生存機(jī)會(huì)大大提高，導(dǎo)致意識(shí)障礙(disorders of consciousness,DOC)患者的數(shù)量逐漸增加。研究表明,DOC是一種異質(zhì)性疾病，包括昏迷、植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合征(vegetable state/unresponsive wakefulness syndrome,VS/UWS)[1]和微意識(shí)狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)[2]。區(qū)分和鑒別上述意識(shí)狀態(tài)的最佳評(píng)定量表是昏迷恢復(fù)量表修訂版(coma recovery scale revised，CRS-R)[3]。DOC包括僅限于反射行為的昏迷，有覺醒但僅有反射行為而無意識(shí)跡象的VS/UWS，以及臨床上顯示一定的、但不穩(wěn)定的意識(shí)跡象的MCS。MCS根據(jù)是否具有言語交流能力進(jìn)一步可以細(xì)分為MCS-和MCS+。MCS-描述患者表現(xiàn)出視物追蹤和視物注視、疼痛刺激定位或有如抓床單、抓鼻子等的自主運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，而MCS+患者可以遵循簡單指令、表達(dá)可理解的言語或有意的交流，但不具備功能性交流能力[4-7]。脫離微意識(shí)狀態(tài)(emergence from MCS,EMCS)則是指恢復(fù)功能性交流或功能性物體使用[8]。隨著人們對(duì)DOC認(rèn)識(shí)的加深，繼而提出了認(rèn)知-運(yùn)動(dòng)分離(cognitive motor dissociation，CMD)的概念[9]，以指那些臨床行為學(xué)診斷與顯示非典型腦激活的神經(jīng)成像結(jié)果不符的患者。這些患者在使用腦電圖(electroencephalogram，EEG)或功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI) 的心理想像任務(wù)期間顯示一致的腦激活，因此可以使用神經(jīng)成像技術(shù)顯示患者對(duì)命令的響應(yīng)。此外，臨床上容易與DOC混淆的是閉鎖綜合征(locked-in syndrome,LIS)[10]，但LIS完全有意識(shí)，其最常見的交流方式是通過垂直眼球運(yùn)動(dòng)和眨眼來與外界交流。

隨著電生理學(xué)、影像學(xué)應(yīng)用于DOC患者，DOC研究成為眾多熱點(diǎn)之一。此時(shí)理解目前研究熱點(diǎn)顯得尤為重要。通過臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)對(duì)DOC臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集、分析，從注冊(cè)數(shù)量、研究類型、研究內(nèi)容等角度對(duì)該領(lǐng)域臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究十分必要。本研究主要目的是總結(jié)近5年來在美國ClinicalTrials.gov網(wǎng)站及中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)網(wǎng)站注冊(cè)的DOC相關(guān)研究，分析該領(lǐng)域臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀及熱點(diǎn)，了解近些年來DOC研究的熱點(diǎn)及內(nèi)容，可為相關(guān)臨床轉(zhuǎn)化研究提供參考及證據(jù)支持。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

1997年由美國國立醫(yī)學(xué)圖書館與食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)一起開發(fā)了ClinicalTrials.gov臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)，并于2000年對(duì)外開放。目前，它是國際(包括美國50個(gè)州和其他209個(gè)國家)使用最多的臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)，其注冊(cè)及查詢均免費(fèi)且更新快速，具有公開性和國際性的優(yōu)勢(shì)[11-12]。 但由于臨床試驗(yàn)注冊(cè)并非強(qiáng)制要求且其僅為全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)平臺(tái)之一，加上很多企業(yè)開展的臨床試驗(yàn)往往不進(jìn)行注冊(cè)，因此該平臺(tái)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量少于實(shí)際開展數(shù)量。而于2004年建立的中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)(ChiCTR,www.chictr.org)被指定為中國國家臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，是世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(WHO-ICTRP)的一部分，并于2007年被認(rèn)定為ICTRP的主要注冊(cè)機(jī)構(gòu)[13]。

以“coma”，“disorders of consciousness”，“vegetative state”，“Unresponsive wakefulness syndrome”，“Minimally consciousness state”，“Severe traumatic brain injury”及其縮略詞“DOC”，“sTBI”，“VS”“UWS”“MCS”和近義詞為檢索詞，在ClinicalTrials.gov注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行全字段檢索，納入數(shù)據(jù)庫中所有國家(地區(qū))，檢索時(shí)限為從2015年1月1日—2020年11月17日。以“意識(shí)障礙”，“昏迷”，“植物狀態(tài)”，“無反應(yīng)覺醒綜合征”，“微意識(shí)狀態(tài)”，“最小意識(shí)狀態(tài)”，“DOC”，“sTBI”，“VS”，“UWS”，“MCS”和近義詞為檢索詞，檢索時(shí)間同上述，在ChiCTR注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行全字段檢索。本研究將從注冊(cè)數(shù)量、研究類型、研究內(nèi)容、申辦者進(jìn)行全球DOC臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀分析。

使用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)及對(duì)比研究的方法，從注冊(cè)數(shù)量、研究類型、研究內(nèi)容和申辦者等角度進(jìn)行DOC臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀分析。

2 結(jié) 果

2.1 近5年臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量 全球DOC臨床試驗(yàn)共131項(xiàng)，注冊(cè)始于2015年。在DOC領(lǐng)域,臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量排在前11位的國家依次是中國、法國、美國、比利時(shí)、意大利、加拿大、瑞士、丹麥、德國、韓國、英國。其中，中國57項(xiàng)，位列全球第一位，占全球總數(shù)的43.51%。其次是法國、美國、比利時(shí)，分別為20項(xiàng)、13項(xiàng)、11項(xiàng)；分別占全球總數(shù)的15.27%、9.92%、8.40%。

2.2 臨床試驗(yàn)研究類型 根據(jù)是否干預(yù)，臨床試驗(yàn)分為干預(yù)性研究和觀察性研究，全球、美國、法國、比利時(shí)和中國DOC臨床試驗(yàn)研究類型構(gòu)成見表1。其中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)在醫(yī)學(xué)上證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度高，可提供高質(zhì)量的證據(jù)支持，DOC的RCT有52項(xiàng)，主要包括中國26項(xiàng)(占50.00%)、法國11項(xiàng)(占21.15%)；證據(jù)級(jí)別僅低于RCT的隊(duì)列研究有27項(xiàng)，包括美國、法國各6項(xiàng)(各占22.22%)，中國5項(xiàng)(占18.52%)；病例對(duì)照研究有5項(xiàng)，包括中國3項(xiàng)(占60.00%)，加拿大、土耳其各1項(xiàng)(各占20.00%)。臨床試驗(yàn)可根據(jù)參加的醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量，分為多中心和非多中心臨床試驗(yàn)，國際多中心臨床試驗(yàn)(multi-regional clinical trial，MRCT)即多個(gè)中心分布于兩個(gè)以上不同國家。隨著臨床研發(fā)全球化，MRCT可減少臨床試驗(yàn)重復(fù)浪費(fèi)，因此越來越受到關(guān)注。過去5年DOC的MRCT僅2項(xiàng)，參與MRCT的國家/地區(qū)是德國、比利時(shí)、美國、愛爾蘭和英國。

表1 全球、美國、法國、比利時(shí)和中國DOC臨床試驗(yàn)研究類型構(gòu)成

2.3 臨床試驗(yàn)研究內(nèi)容 全球DOC領(lǐng)域研究已十分廣泛，如疾病診斷、疾病預(yù)測(cè)和治療等，具體研究內(nèi)容見表2-8。

表2 藥物治療臨床試驗(yàn)

續(xù)表

表3 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)臨床試驗(yàn)

續(xù)表

表4 其他治療臨床試驗(yàn)

續(xù)表

表5 感覺刺激臨床試驗(yàn)

表7 預(yù)后判斷臨床試驗(yàn)

表8 診斷評(píng)估臨床試驗(yàn)

2.4 臨床試驗(yàn)申辦者 全球DOC臨床試驗(yàn)的申辦者共59個(gè)，注冊(cè)數(shù)量前10位申辦者的情況見表9。其中，大多為研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)(高校3個(gè)，醫(yī)院8個(gè))。中國DOC臨床試驗(yàn)的申辦者共33個(gè)，其中，浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院和杭州師范大學(xué)各11項(xiàng)，注冊(cè)數(shù)量最多，分別開展于浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、浙江武警總隊(duì)杭州醫(yī)院；中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院4項(xiàng)，全部開展于該院。

表9 全球醫(yī)學(xué)DOC臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量前10位申辦者情況

3 討 論

隨著多種影像學(xué)及電生理學(xué)技術(shù)在DOC醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展，臨床試驗(yàn)數(shù)量也呈遞增趨勢(shì)。本研究通過比較分析發(fā)現(xiàn)，從注冊(cè)數(shù)量來看，在全球DOC臨床試驗(yàn)共131項(xiàng)中，中國57項(xiàng)，位列全球第一位，其次是法國、美國、比利時(shí)，分別為20項(xiàng)、13項(xiàng)、11項(xiàng)，說明中國在該方面的研究熱度和重視程度較高；從研究類型來看，全球DOC隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)52項(xiàng)，占臨床試驗(yàn)的39.70%，其中中國26項(xiàng)，占50%；國際多中心臨床試驗(yàn)僅2項(xiàng)，數(shù)量較少，中國大陸未見參加；全球DOC臨床試驗(yàn)適應(yīng)證主要集中于疾病的診斷、預(yù)后和治療等，中國主要集中于預(yù)后及治療等；全球DOC臨床試驗(yàn)的申辦者共59個(gè)，中國33個(gè)，注冊(cè)數(shù)量前10位申辦者中，大多為大學(xué)研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如比利時(shí)列日大學(xué)、杭州師范大學(xué)、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院、美國馬薩諸塞綜合醫(yī)院(MGH,或麻省總醫(yī)院)、法國里昂綜合人民醫(yī)院等。

從上述數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，就研究方法而言，DOC臨床試驗(yàn)主要集中在行為學(xué)、電生理學(xué)、功能影像學(xué)、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)及藥物治療，研究內(nèi)容主要在提高診斷準(zhǔn)確率、檢測(cè)意識(shí)、恢復(fù)意識(shí)的治療及預(yù)后。一些新的方向比如嗅覺、音樂治療、動(dòng)物輔助治療、遺傳學(xué)、生物晝夜節(jié)律性、代謝譜和腸道微生物譜等也不斷出現(xiàn)。臨床試驗(yàn)可在一定程度上體現(xiàn)基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的活躍程度，及時(shí)掌握中國及全球的DOC臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀，對(duì)于加快中國DOC患者診斷、治療和提高國際競爭力至關(guān)重要。

國內(nèi)研究也緊跟國際發(fā)展，但中國沒有多中心臨床試驗(yàn)。目前中國DOC臨床研究主要集中在預(yù)后和治療方面，具有優(yōu)勢(shì)與不足之處。關(guān)于DOC治療方面，中國研究不同的治療方法，如使用補(bǔ)充蛋白質(zhì)、營養(yǎng)支持、醒腦靜及中藥等藥物治療及針灸、放血療法、腦深部電刺激、脊髓電刺激、腦積水引流、三叉神經(jīng)刺激聯(lián)合振蕩電場(chǎng)刺激或聲電刺激進(jìn)行研究，不足之處則是沒有使用腦活素、阿撲嗎啡、哌醋甲酯、止痛藥及多種藥物治療及動(dòng)物輔助治療、站立治療、軟夾板、光線治療、振動(dòng)訓(xùn)練、低強(qiáng)度聚集超聲、動(dòng)脈血?dú)夥治鲞M(jìn)行研究。關(guān)于評(píng)估量表方面，國內(nèi)獨(dú)特地使用了NCS-R，但沒有使用MATADOC、MuSICCA及快速版CRS-R(CRSR-FAST)這些量表進(jìn)行評(píng)估。關(guān)于預(yù)后方面，中國獨(dú)特地使用了近紅外線、核心體溫、炎癥因子、蛋白分子、代謝譜、腸道譜、吞咽、瞳孔反應(yīng)及腦機(jī)接口進(jìn)行評(píng)估和預(yù)后判斷，但沒有使用CT灌注掃描、頭顱CT、多模式評(píng)估及瞳孔近反應(yīng)進(jìn)行研究。

為進(jìn)一步促進(jìn)中國對(duì)于DOC研究的發(fā)展，在后續(xù)的臨床研究中，需要拓展研究的思路，從多個(gè)方面進(jìn)行研究，積極開展符合我國特色的基礎(chǔ)與臨床研究，如中藥、針灸及放血療法，并積極開展多中心、大樣本的臨床研究，為DOC臨床提供高質(zhì)量的研究證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。