PROKR2基因突變致卡爾曼綜合征1例及文獻(xiàn)回顧

張俊平，徐積兄

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，南昌 330006)

卡爾曼綜合征(KS)是以特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)和嗅覺(jué)減退為特征的內(nèi)分泌疾病?；颊咝韵侔l(fā)育不全和嗅覺(jué)功能障礙的嚴(yán)重程度因致病基因的不同而有所差異。PROKR2基因是KS經(jīng)典的致病基因，本文報(bào)告1例由PROKR2單基因突變導(dǎo)致的KS，并回顧總結(jié)文獻(xiàn)中該類患者的病例特點(diǎn)。

1 臨床資料

1.1 病史及體格檢查

患者男性，17歲，因“自覺(jué)陰莖短小5年”就診，患者于青春期期間，自感發(fā)育遲緩、第二性征不明顯。既往史：無(wú)出生窒息史，身體良好。家族史：父母非近親婚配，雙方家族均無(wú)類似病史。體格檢查：身高170.5 cm，體重60 kg，BMI 20.64 kg·m-2，身材比例勻稱，神志清楚，無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育落后，無(wú)特殊面容。?？茩z查：Tanner分期雙乳B2期、睪丸G1期，陰莖長(zhǎng)約2 cm，上翻包皮可外露龜頭，雙側(cè)睪丸位于陰囊內(nèi)。嗅覺(jué)正常，聽(tīng)力正常，雙眼高度近視(皆600度)，無(wú)視覺(jué)障礙，無(wú)色盲，無(wú)喉結(jié)，無(wú)體毛生長(zhǎng)，無(wú)唇腭裂，無(wú)牙齦缺損，無(wú)痤瘡，無(wú)手部鏡像運(yùn)動(dòng)。

1.2 輔助檢查

1)一般檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、同型半胱氨酸、腫瘤標(biāo)記物無(wú)異常。2)激素檢查：雌二醇<11.8 pg·mL-1，睪酮21.23 ng·dL-1，泌乳素4.15 ng·mL-1,孕激素0.32 ng·mL-1，17-α羥化酶0.59 ng·mL-1,雄烯二酮0.64 ng·mL-1，脫氫表雄酮112 μg·dL-1，雙氫睪酮83.404 pg·mL-1,骨鈣素65.79 ng·mL-1，人絨毛膜促性腺激素、胰島素生長(zhǎng)因子、甲狀腺功能三項(xiàng)、甲狀旁腺激素、ACTH、皮質(zhì)醇節(jié)律均正常。3)GnRH激發(fā)實(shí)驗(yàn)：注射戈那瑞林25 μg后FSH及LH變化見(jiàn)表1。4)影像學(xué)檢查：陰囊彩超示雙側(cè)睪丸微石癥，雙側(cè)睪丸回聲不均勻，大小左側(cè)25 mm×16 mm×12 mm，右側(cè)24 mm×15 mm×11 mm。乳腺彩超示雙側(cè)乳房可見(jiàn)腺體組織。肝膽胰脾彩超、雙腎及腎上腺彩超未見(jiàn)明顯異常。手腕DR檢查示骨齡14歲。垂體磁共振示未見(jiàn)明顯異常。5)染色體核型：46，XY，320～400常規(guī)G顯帶未見(jiàn)明顯異常。6)基因檢查：提取患者及其母親的血液樣本，外送至北京邁基諾基因科技股份有限公司，行全外顯子基因檢測(cè)V4分析，患者本人采用高通量基因組測(cè)序(NGS)，母親行Sanger驗(yàn)證?；颊弑救藶槲挥赑ROKR2基因(NM_144773;exon3)的雜合性突變c.533G>C(p.W178S)，由于患者母親無(wú)該變異基因，且患者父親未采樣，故變異來(lái)源暫不明確(表2)。

表1 注射戈那瑞林25 μg后FSH及LH變化 mU·mL-1

表2 患者基因分析結(jié)果

1.3 診斷及治療

患者小陰莖，性腺組織與外生殖器不相配，第二性征缺乏，結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，診斷為KS。給予睪酮替代療法，囑患者口服十一酸睪酮軟膠囊(第1周40 mg qd，之后40 mg bid)治療?？诜?個(gè)月后，門診復(fù)查FSH 2.44 mU·mL-1，LH 3.43 mU·mL-1，睪酮T(TSTO)17.70 ng·dL-1,遂囑患者調(diào)整用藥為40 mg tid，并定期門診隨訪。

2 討論

KS是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率在男性約為1/1萬(wàn)，女性中約為1/5萬(wàn)[1]。KS是IHH的一種特殊類型，其臨床表現(xiàn)是在缺少促性腺激素釋放激素(GnRH)的同時(shí)常常伴有嗅覺(jué)功能的障礙。近年來(lái)隨著對(duì)KS的深入了解，現(xiàn)普遍認(rèn)為其致病機(jī)制為：嗅神經(jīng)元和GnRH神經(jīng)元在胚胎發(fā)育期間，均來(lái)源于嗅板，兩者在胚胎發(fā)育過(guò)程中會(huì)一起遷移至大腦，而由于相關(guān)的基因突變擾亂遷移過(guò)程，致使兩者未到達(dá)大腦特定區(qū)域發(fā)揮功能，從而產(chǎn)生性發(fā)育不全及嗅覺(jué)障礙共存的臨床表現(xiàn)。截至目前，已報(bào)道過(guò)的相關(guān)基因突變已達(dá)20多種，不同的基因突變可通過(guò)不同的方式遺傳，部分常見(jiàn)的KS相關(guān)基因及其遺傳方式如下：X連鎖隱性遺傳(可由ANOS1和DAX1基因引起)、常染色體顯性遺傳(可由CHD7、FGFR1和SOX10基因引起)和常染色體隱性遺傳(可由GNRH1和KISS1基因引起)[2]。

本例患者于NGS檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)的PROKR2基因，在2006年被DODé等[3]首次通過(guò)使用直接候選基因的方法，確定了其為KS的疾病相關(guān)基因。截止目前，PROKR2基因已有30多種突變位點(diǎn)被相繼報(bào)道(A51T、R85C、D112Y、S202G、V331M、M64V、V317L、R357W、S188L、V297I、V158I、R248Q、R85L、Q210R、M323I、T260M、V274D、M111R、Y113H、R80C、R85G、R85H、R164Q、G234D、W251L、R270C、N325K、V115M、R117W、W178S、P290S、L173R、R268C、V334M)[4]。由PROKR2單基因突變導(dǎo)致的KS具有部分與其他基因所致KS不同的特點(diǎn)，總結(jié)如下。1)KS的1個(gè)主要臨床特征可表現(xiàn)不全，患者大致分為：①患有IHH，但嗅覺(jué)正常；②嗅覺(jué)缺失/低嗅覺(jué)，但青春期發(fā)育和性腺功能正常；③沒(méi)有癥狀，嗅覺(jué)正常，青春期發(fā)育完全；④嗅覺(jué)缺失和IHH皆有。2)其他非生殖系統(tǒng)表現(xiàn)的患病率相對(duì)較低，如先天性上瞼下垂/眼神經(jīng)傳導(dǎo)障礙、腎臟發(fā)育不全/馬蹄形腎、輸精管發(fā)育不全等。3)患者肥胖和睡眠障礙的患病率可能增加，這是由于PROKR2可在控制食物攝入和調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律中發(fā)揮作用[5]。本例為男性患者，臨床表現(xiàn)主要為IHH，嗅覺(jué)及其他系統(tǒng)表現(xiàn)均無(wú)特殊，是較為典型的單PROKR2基因突變的KS病例。

男性KS患者的治療，主要有3種藥物[6-7]，分別為性類固醇激素、促性腺激素和脈沖性GnRH給藥。治療方案的選擇主要取決于治療目標(biāo)(即誘導(dǎo)和維持第二性征/誘導(dǎo)和維持生育能力)。本例患者為青少年，暫不立即需要生育能力，使用睪酮替代療法是最實(shí)際的選擇。由于患者青春期發(fā)育不全，因此初始治療應(yīng)當(dāng)從低劑量開(kāi)始，后逐漸增加至成人劑量，以確保患者第二性征發(fā)育、具備正常的性功能、維持適當(dāng)?shù)募∪夂凸趋懒α?。?dāng)患者有生育需求時(shí)，可使用促性腺激素或脈沖性GnRH療法來(lái)實(shí)現(xiàn)男性的生育潛力。

KS的早期診斷尤為重要，然而患者的臨床特征通常在青春期后才表現(xiàn)出來(lái)，且患者普遍年齡偏小，對(duì)自己的癥狀往往難以啟齒，不肯告知家長(zhǎng)，加之基層醫(yī)師對(duì)KS了解不足，往往在兒童中診斷率低下。NGS具有快速、經(jīng)濟(jì)、全面的優(yōu)點(diǎn)，可以發(fā)現(xiàn)新的致病性或可能的致病性變體，對(duì)協(xié)助KS的診療具有一定意義，因此如在臨床中遇到可疑KS的患者，可建議其完善NGS。