顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤20例臨床病理分析

文/謝明，翟娟，羅文聰，鐘海林

顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤臨床較為罕見，是一種生殖細(xì)胞起源的腫瘤，尚未發(fā)生分化，很難看出其來源。此類細(xì)胞瘤臨床診斷難度大，且致死率較高，常見于兒童以及青少年，主要累及0~6 歲和10~12 歲兩個峰值年齡段。顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤由于個體不同會呈現(xiàn)較大差異性，如地理性位置性別等方面。顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤的發(fā)病率在不同國家之間同樣差異性較大，如東亞國家相較于西方國家的發(fā)病率明顯較高。此類細(xì)胞瘤的好發(fā)區(qū)普遍被認(rèn)為是松果體區(qū)，鞍上區(qū)次之。按照世衛(wèi)組織的分類標(biāo)準(zhǔn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤層面，根據(jù)其組織病理學(xué)命名的不同，可將顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤分為生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞瘤。非生殖細(xì)胞瘤可再細(xì)化分為絨毛膜癌、胚胎性癌、畸胎瘤(成熟型和未成熟型)、卵黃囊瘤等。生殖細(xì)胞瘤往往發(fā)病隱匿，且發(fā)展相對較慢，早期診斷困難，臨床上常與血管炎、脫髓鞘病變、非特異性腦炎或與膠質(zhì)瘤等腦疾病相混淆。

由于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤對放、化療均敏感，臨床高度懷疑本病者可行診斷性放療，確診后，可予以放、化療聯(lián)合治療，療效良好。所以，總體來說，顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤是可治愈的，但治療方法在全球各地各不相同，主要方式仍集中在手術(shù)切除、放射治療以及化療治療方面。手術(shù)切除方面，因生殖細(xì)胞瘤的常見發(fā)病部位均較為危險、敏感，進(jìn)行手術(shù)切除的話往往會給患者帶來更多風(fēng)險。因此，需要綜合評定其腫瘤的大小、部位，慎重選擇合適且安全的手術(shù)入路。由于顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤的外觀特征不明顯，特異性放射學(xué)表現(xiàn)不突出，進(jìn)而在臨床上、給醫(yī)生的精準(zhǔn)有效判斷帶來困難，難以保證患者的及時治療。近二十年來，隨著我國醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展，在影像學(xué)、精細(xì)化醫(yī)學(xué)以及先進(jìn)技術(shù)引進(jìn)等方面快速發(fā)展，顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤預(yù)后明顯改善。目前，顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤的準(zhǔn)確診斷以及有效治療仍然存在一定困難。本文收集20 例顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤病例，分析、總結(jié)其臨床病理特點，進(jìn)一步強化對顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤的理論認(rèn)識和實踐認(rèn)知，從而為臨床治療提供一定的指導(dǎo)和相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月至2022 年1 月我院經(jīng)手術(shù)切除的顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤患者20 例資料，所有病例的資料符合研究的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，具備可研究性和合理性、科學(xué)性。

1.2 方法

所有經(jīng)手術(shù)切除的標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，完成常規(guī)脫水、石蠟包埋，并進(jìn)行4μm 切片，分別行包括鏡像顯微以及組化染色等操作來完成光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision 二步法。所用PLAP、CD117、GFAP、Olig -2、NeuN、CK、EMA 和Ki-67 試劑盒均購自北京中杉金橋公司，相關(guān)操作應(yīng)當(dāng)符合具體標(biāo)準(zhǔn)，具有規(guī)范性、合理性。

1.3 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

20 例患者中男性患者有11 例、女性有9 例，年齡范圍在9~38 歲，平均年齡(19.78±6.32)歲?；颊吲R床表現(xiàn)主要有頭部疼痛且以偏頭痛為主、視力不清、看物模糊、易惡心和嘔吐等癥狀?；颊吣[瘤大多非良性，具有持續(xù)發(fā)展惡化特征，且發(fā)病部位多處于敏感區(qū)域。

2.2 病理特征

2.2.1 眼觀

切除腫瘤均為碎塊狀組織，直徑為0.25~4.16cm，多為灰白、灰紅色，質(zhì)軟。

2.2.2 鏡檢

例1-9 依據(jù)病理可判斷為生殖細(xì)胞瘤：腫瘤由大小基本一致的細(xì)胞構(gòu)成，各細(xì)胞形狀以圓形狀或不規(guī)則的多邊形為主，胞質(zhì)明晰清亮，核大，位置居于中間，清晰可見核仁，間質(zhì)中可清楚看到淋巴細(xì)胞浸潤，未伴有結(jié)核樣肉芽腫反應(yīng)。其中例4、7中可見灶狀的合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞分化。例10、11、12 為卵黃囊瘤，分界不清，相互連接，布于黏液樣基質(zhì)中，呈疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分布，各瘤細(xì)胞異型顯著，細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)或間質(zhì)內(nèi)可見圓形半透明小體，這3 例均未見典型的卵黃囊結(jié)構(gòu)即S-D 小體。例13、14 為混合性生殖細(xì)胞瘤，其中例13 為生殖細(xì)胞瘤混合胚胎性癌，在其外面可清晰看到合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞，所構(gòu)成上皮樣細(xì)胞具有明顯異型性，其整體排列形態(tài)呈現(xiàn)乳頭狀，并可見散在的體積較大合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞。例14 為生殖細(xì)胞瘤混合未成熟畸胎瘤，核分裂活躍。例15、16 為絨毛膜上皮癌由大而異型的細(xì)胞滋養(yǎng)葉細(xì)胞、中間滋養(yǎng)葉細(xì)胞及合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞構(gòu)成，并伴大量出血。例17~20 為成熟型畸胎瘤，其中例18 為復(fù)發(fā)病例，可見胚層成分，有內(nèi)中外，如包括皮膚、神經(jīng)、部分軟組織等輕弱敏感部位或組織。

2.2.3 免疫組化染色

腫瘤細(xì)胞示CD117 及PLAP 呈陽性，Ki-67 增殖指數(shù)約為5%~20%，而GFAP、Olig -2、NeuN、CK 及EMA 均呈陰性。

3 討論

3.1 臨床病理特征

生殖細(xì)胞瘤目前仍屬于較為罕見的一類腫瘤,占所有顱內(nèi)腫瘤的2%~5%。診斷標(biāo)準(zhǔn)按照世衛(wèi)組織分類來看，本次研究中生殖細(xì)胞瘤最多，其次為成熟性畸胎瘤，其各種腫瘤的發(fā)生率與文獻(xiàn)報道一致，研究具有可靠性、可信性和科學(xué)性。顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤多見于青少年群體中，發(fā)病年齡的高峰階段為10~30 歲之間，且常易發(fā)生于顱部腦區(qū)中線區(qū)域，多見于松果體區(qū)和鞍區(qū)?；颊呷后w臨床主要表現(xiàn)依據(jù)臨床經(jīng)驗和實例分析來看，患者表現(xiàn)多與腫瘤起發(fā)的主要部位以及腫瘤形狀、性質(zhì)和大小有一定聯(lián)系?；颊叱Ｒ娕R床表現(xiàn)有頭痛、顱內(nèi)壓較高、看不清東西、視力下降以及多飲、多尿等癥狀。由于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤當(dāng)前發(fā)生率仍然較低，研究病例和研究數(shù)據(jù)仍然不足，缺乏有針對性和精確性的數(shù)據(jù)研究，所以患者術(shù)前臨床診斷和判斷較為困難，給治療造成問題。顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤與睪丸的精原細(xì)胞瘤和卵巢的無性細(xì)胞瘤相類似，其整體式占顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的百分之六十五左右。此類細(xì)胞瘤在發(fā)病年齡上多集中于30 歲前，常見發(fā)病部位以松果體區(qū)、鞍區(qū)及第三腦室為主，此外也可見于其他部位，患者群體此類細(xì)胞瘤多發(fā)于松果體區(qū)，其中，女性以鞍區(qū)多見。根據(jù)臨床經(jīng)驗來看，松果體區(qū)的發(fā)病率相對較高，該區(qū)常見腫瘤還包括松果體細(xì)胞瘤等。生殖細(xì)胞瘤會造成患兒各種性體征過早發(fā)育，給患兒造成較重的心理壓力。發(fā)生在松果體區(qū)的腫瘤常有特征和特性趨于向下生長，造成部分部位和區(qū)域被壓迫，進(jìn)而在這種情況下會造成顱內(nèi)壓較高。發(fā)病部位位于松果體區(qū)的腫瘤患者臨床表現(xiàn)常伴有頭痛、惡心及嘔吐等。本文中患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為頭痛、肢體運動產(chǎn)生障礙以及看東西模糊等，判斷與其所累及的部位相關(guān)。

3.2 診斷與鑒別診斷

不同類型的生殖細(xì)胞瘤其生物學(xué)行為和組織形態(tài)不同，因此，在病理診斷過程中需要盡可能過多地獲取和搜集相關(guān)資料和數(shù)據(jù)，從而保證診斷的精確性、有效性以及可靠性。由于生殖細(xì)胞瘤生長部位的特殊性，使得臨床工作中目前所遇到的通常都是標(biāo)本量很小的活檢材料，從而給診斷和臨床研究造成困難。部分生殖細(xì)胞瘤間質(zhì)中可看見存在淋巴細(xì)胞似套袖狀圍繞組織細(xì)胞，同時伴肉芽腫病變。生殖細(xì)胞瘤中還可含有合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞，而有研究顯示即便合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞的數(shù)量很少，對腫瘤的預(yù)后也會有一定的影響。本組9 例生殖細(xì)胞瘤中我們可觀察到淋巴細(xì)胞浸潤現(xiàn)象。2 例生殖細(xì)胞腫瘤中可見HCG 標(biāo)記陽性的合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞分化。免疫組化標(biāo)記CD117 呈陽性，特異性明顯。本組2 例有合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞分化的腫瘤，其中1例術(shù)后2 個月死亡而另1 例隨訪1 年生存，與其余無合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞分化的腫瘤相比預(yù)后較差；卵黃囊瘤的組織學(xué)基本結(jié)構(gòu)大致有5 種，其中包括卵黃囊結(jié)構(gòu)即S-D 小體。但在有限的病理標(biāo)本中典型的S-D 小體往往較少可見。腫瘤組織結(jié)構(gòu)的多樣性及細(xì)胞在疏松的黏液樣基質(zhì)當(dāng)中，能夠呈現(xiàn)網(wǎng)狀以及微型囊狀的分布類型比較特異。組織化學(xué)PAS 染色顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)、外透明小體均呈陽性，免疫組化標(biāo)記CK、AFP 均呈陽性，而CD30 呈陰性；胚胎性癌在CK、AFP 均呈陽性的同時，表達(dá)CD30，CD30 的表達(dá)與否有助于卵黃囊瘤與胚胎性癌的鑒別；顱內(nèi)混合性生殖細(xì)胞腫瘤并不少見，約占所有顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤的五分之一，其是由兩種或兩種以上的不同生殖細(xì)胞瘤成分構(gòu)成。本組有2 例與文獻(xiàn)報道相符；顱內(nèi)原發(fā)絨癌非常罕見，在排除發(fā)生轉(zhuǎn)移后方能診斷，血清學(xué)和腦脊液化驗HCG 均升高，壞死出血區(qū)內(nèi)能明顯看見呈片狀排列高度異型的兩種滋養(yǎng)葉細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記HCG 呈強陽性。本組4 例成熟性畸胎瘤均可見外胚層的魚鱗狀上皮成分和中胚層的結(jié)締組織成分。部分中還可見內(nèi)胚層成分，如甲狀腺組織、支氣管上皮成分等，而由于上述成分混雜存在，所以較易診斷。

3.3 治療與預(yù)后

患者由于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤類型不同，其發(fā)病特征和病情發(fā)展、預(yù)后都會有明顯差別?；颊咴诎l(fā)生顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤之后，其病情發(fā)展、生活質(zhì)量以及可生存時間等方面會受到多方面不同因素的影響，如腫瘤性質(zhì)、患者身體素質(zhì)等。對于患者而言，其在切除良性畸胎瘤后，其整體情況能恢復(fù)良好，患者整體生活質(zhì)量以及其后期情況不會受到影響。對于惡性腫瘤患者，在一系列治療后，患者的生存期也會得到延長。但如果患者病情已處于疾病晚期，則其疾病發(fā)展較快，生存時間相對較短。近些年來，對顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤的治療更加趨向于個體化治療，常采用手術(shù)切除、放射治療以及化療聯(lián)合治療的綜合性治療方案。

在治療方面，顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療策略也仍在不斷改進(jìn)，以獲得更好的存活率?？偟膩碚f，通過化療和放射治療，對于顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤具有明顯的治療效果，而單純生殖細(xì)胞瘤對放射治療十分敏感。對于單純放療結(jié)果來看，患者遠(yuǎn)期的生存率能夠達(dá)百分之九十以上。研究表明，新輔助化療具有一定的優(yōu)勢，其能夠有效減少放療的危害，減少所用體積和劑量，從而有效減少放療所產(chǎn)生的危害性、損傷性，同時不對患者生活質(zhì)量和生存產(chǎn)生影響?？紤]到切除手術(shù)的出血、垂體功能低下以及其他可能發(fā)生的手術(shù)風(fēng)險，對于考慮非生殖細(xì)胞瘤性的生殖細(xì)胞腫瘤時，我們建議采用和實施新輔助化療和放射治療。而對于標(biāo)志物水平正?；騼H輕度升高的患者，僅需進(jìn)一步完善病理進(jìn)而明確腫瘤病理亞型。在治療后生存率方面，對于預(yù)后良好的患者，其生存年限可達(dá)到5 年以上，且部分患者可以治愈，生存質(zhì)量得到保證。

顱內(nèi)不同部位的生殖細(xì)胞瘤各有其臨床病例特點及相關(guān)特征，而我們在臨床實際工作中，對于典型發(fā)病部位的顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤作出準(zhǔn)確診斷較容易，而發(fā)生在松果體區(qū)、鞍區(qū)以外的生殖細(xì)胞瘤的診斷仍存在一定挑戰(zhàn)。由于生殖細(xì)胞瘤對放化療高度敏感，絕大多數(shù)患者無須手術(shù)即可達(dá)到臨床治愈的效果，早期準(zhǔn)確診斷并及時治療對患者的預(yù)后至關(guān)重要?？偠灾?，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的正確診斷需結(jié)合臨床特征、病理形態(tài)特點及免疫組化標(biāo)記等多方面。顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤病理類型多樣，預(yù)后差別很大。其中生殖細(xì)胞瘤的治療在已取得較高生存率的現(xiàn)狀下，目前，研究方向多側(cè)重于減少放療照射劑量和范圍方面。如今醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使大多數(shù)顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤能夠取得病理診斷，這為臨床患者選擇最佳治療手段提供了依據(jù)，我們也期望顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞瘤的診治水平能夠得到進(jìn)一步提高。