以震顫起病的成年散發(fā)型神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病一例

劉振興 張術(shù)詞 王剛 王耀振 耿建紅 張緒美 王炎強(qiáng) 龐萌

1 病例報(bào)告患者女，60歲，因“右上肢震顫20年，步態(tài)異常5年，足底麻木1年，意識(shí)障礙4h”于2021-10-19入作者醫(yī)院。患者2001年出現(xiàn)右上肢不自主震顫，以姿勢(shì)及動(dòng)作性震顫為主。2016年出現(xiàn)步態(tài)異常，步態(tài)不穩(wěn)，伴陣發(fā)性腹脹、反酸、便秘，于外院胃鏡檢查示慢性萎縮性胃炎。2019年右上肢震顫頻率及幅度加重，右手持物不穩(wěn)，出現(xiàn)雙下肢震顫，多于靜坐或下蹲時(shí)誘發(fā)，自覺(jué)記憶力下降，言語(yǔ)清晰度、流利度下降。2020年出現(xiàn)持續(xù)性足底麻木。2021-07-05就診院脊椎外科，腰椎MRI示：L3-4、L4-5、L5-S1椎間盤突出，行腰椎間盤突出髓核切除+椎間骨cage融合+椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)治療后腰痛明顯緩解，足底麻木無(wú)改善。此次入院4 h前突發(fā)意識(shí)障礙，不識(shí)家人，胡言亂語(yǔ)，反應(yīng)遲鈍，雙手不自主摸索。入院10 h后意識(shí)轉(zhuǎn)清，不能回憶發(fā)生情景。既往高血壓病史10年，規(guī)律應(yīng)用降壓藥物治療。否認(rèn)糖尿病、冠心病、肝炎、結(jié)核病病史，無(wú)外傷史，無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，無(wú)煙酒、吸毒等不良嗜好。入院查體：體溫：36.3℃，心率80次/min，呼吸16次/min，血壓163/114 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心肺腹未見異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)模糊，構(gòu)音障礙，遠(yuǎn)近記憶力、計(jì)算力、定向力下降，命名、聽理解、閱讀、書寫、視空間能力和執(zhí)行功能障礙，雙側(cè)瞳孔縮小，左∶右=2 mm∶2 mm，對(duì)光反射靈敏，無(wú)眼震，余腦神經(jīng)檢查正常。右上肢平舉可見震顫，四肢肌力正常，雙上肢肌張力(+++)，雙下肢肌張力(++)，四肢腱反射(+)，左側(cè)Chaddock征陽(yáng)性，右側(cè)足底痛覺(jué)減退，雙手輪替動(dòng)作笨拙，雙手指鼻試驗(yàn)、雙下肢跟膝徑試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽(yáng)性，直線行走步態(tài)不穩(wěn)，腦膜刺激征陰性。額葉功能評(píng)定表(frontal assessment battery，F(xiàn)AB)評(píng)分11分，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分19分。入院后完善相關(guān)輔助檢查，總膽固醇7.72 mmol/L(2.86～5.98 mmol/L)，三酰甘油1.91 mmol/L(0.45～1.69 mmol/L)，低密度脂蛋白5.73 mmol/L(2.1～3.1 mmol/L)，括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為正常參考值范圍；血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝功、腎功、空腹血糖、電解質(zhì)、同型半胱氨酸、甲狀腺功能及抗體未見異常。頭顱MRI：彌散加權(quán)成像(DWI)序列：皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號(hào)(圖1A、1B)，T2 Flair序列：雙側(cè)對(duì)稱彌漫的腦白質(zhì)病變(圖1C、1D)。腦電圖示：安靜狀態(tài)下雙側(cè)枕區(qū)6～7 Hz低波幅θ活動(dòng)，夾雜少量低波幅快波，左右對(duì)稱，睜眼時(shí)枕區(qū)節(jié)律可抑制，背景節(jié)律偏慢、電壓偏低。四肢肌電圖示：雙上肢正中神經(jīng)腕管段損害、雙下肢周圍神經(jīng)源性損害。右外踝上部10cm處皮膚病理活檢：真皮層部分汗腺腺體細(xì)胞核內(nèi)見弱嗜酸性透明包涵體樣物(圖2A)；免疫組織化學(xué)標(biāo)記可見包涵體呈p62陽(yáng)性表達(dá)(圖2B)、泛素蛋白陽(yáng)性(圖2C)，符合神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病在皮膚病理的改變特點(diǎn)?；驒z測(cè)結(jié)果：NOTCH2NLC基因5′非翻譯區(qū)RP-PCR擴(kuò)增，色譜圖呈現(xiàn)鋸齒狀逐步降低的峰圖，提示存在GGC重復(fù)擴(kuò)增突變(圖3)，DNA長(zhǎng)度620 bp，重復(fù)155次(圖4)。診斷神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病。治療及病情演變：入院即給降壓、調(diào)脂、改善循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。第2天患者出現(xiàn)持續(xù)性頭痛、惡心、嘔吐，給予對(duì)癥治療。8 d后患者好轉(zhuǎn)出院，行走較前平穩(wěn)，肢體震顫、足底麻木無(wú)明顯改善。

圖1 患者頭顱MRI(2021-10-20)顯示雙側(cè)腦室旁及胼胝體壓部(A)、額頂葉(B)皮髓質(zhì)交界區(qū)，DWI高信號(hào)；雙側(cè)腦室旁(C)、額頂葉(D)白質(zhì)，T2 Flair高信號(hào)

圖2 患者皮膚活檢病理圖片：部分真皮層部分汗腺腺體細(xì)胞核內(nèi)見透明嗜酸性包涵體，HE染色×200(箭頭所示，A)；部分汗腺細(xì)胞核內(nèi)可見抗p-62陽(yáng)性的包涵體，免疫組化×200(箭頭所示，B)；抗泛素蛋白陽(yáng)性的包涵體，免疫組化×200(箭頭所示，C)

圖3 TP-PCR結(jié)果顯示：NOTCH2NLC基因5′非翻譯區(qū)GGC異常重復(fù)擴(kuò)增

圖4 PCR結(jié)果顯示：GGC重復(fù)擴(kuò)增次數(shù)155次〔≥60次即具有致病性；重復(fù)擴(kuò)增次數(shù)=(DNA長(zhǎng)度-154)/3〕

2 討論神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一種罕見的多系統(tǒng)慢性進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病，該病以其病理特征命名，由染色體1q21中NOTCH2NLC基因5′非翻譯區(qū)的GGC重復(fù)序列擴(kuò)增導(dǎo)致[1]上游非AUG啟動(dòng)翻譯產(chǎn)生聚甘氨酸(poly-G)或聚丙氨酸(poly-A)，從而誘導(dǎo)包涵體聚集和細(xì)胞毒性[2]。

NIID成年型分為散發(fā)型和家族型，臨床以散發(fā)型多見，患者以癡呆為首發(fā)癥狀和主要臨床表現(xiàn)，病程進(jìn)展中常見意識(shí)障礙、感覺(jué)障礙、自主神經(jīng)癥狀、精神異常行為、亞急性發(fā)作性腦病癥狀[3]等，少部分患者有共濟(jì)失調(diào)、僵直、震顫和全身性驚厥。家族型NIID肢體無(wú)力型以肢體乏力為首發(fā)癥狀，自主神經(jīng)功能障礙和遠(yuǎn)端感覺(jué)障礙明顯，惡化較為緩慢；癡呆型主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，伴有輕微的周圍、中樞及自主神經(jīng)癥狀。既往報(bào)道亦有因反復(fù)發(fā)作的偏頭痛、膀胱功能障礙、癲癇發(fā)作、腦卒中樣發(fā)作、發(fā)作性小腦共濟(jì)失調(diào)、反復(fù)發(fā)作的Miller-Fisher綜合征以及眼肌麻痹和肌無(wú)力等起病的NIID患者[2]，國(guó)內(nèi)目前關(guān)于震顫為首發(fā)癥狀的NIID僅見1例報(bào)道[4]。依據(jù)Sone 等在2016年推薦的NIID的診斷流程[6]，本病例報(bào)道患者系散發(fā)型，40歲以震顫起病，呈持續(xù)進(jìn)展的單向病程，疾病遷延過(guò)程中臨床表現(xiàn)有：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：包括頭痛、認(rèn)知功能減退、發(fā)作性意識(shí)障礙、精神行為異常、步態(tài)不穩(wěn)；(2)周圍神經(jīng)癥狀：肌電圖提示多發(fā)周圍神經(jīng)損害；(3) 自主神經(jīng)癥狀：包括腹脹、惡心嘔吐、便秘，查體可見雙側(cè)瞳孔縮小。研究發(fā)現(xiàn)震顫可能僅僅是NIID的早期臨床表現(xiàn)之一，隨著病程的進(jìn)展，臨床癥狀逐漸出現(xiàn)，影像學(xué)特征逐漸明顯。此類患者需長(zhǎng)期隨訪[6]。

MRI檢查在NIID診斷中不可或缺，DWI序列皮髓質(zhì)交界處火焰樣(曲線樣、雞冠花樣、綢帶樣)高信號(hào)為NIID特征性表現(xiàn)，隨病情進(jìn)展從前向后廣泛受累，僅局限在皮髓質(zhì)交界，可能與U型纖維多發(fā)灶性海綿樣變有關(guān)[7]，是進(jìn)一步采取皮膚活檢明確診斷的首要條件[8]。T2WI序列腦皮層下白質(zhì)區(qū)彌漫對(duì)稱性、斑片狀高信號(hào)灶，可能與腦白質(zhì)區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙有關(guān)[9]，信號(hào)越廣泛，提示病情越嚴(yán)重，影像科醫(yī)生容易誤認(rèn)為急性脫髓鞘改變。另外NIID患者還可出現(xiàn)幕上腦室擴(kuò)大、小腦萎縮、腦膜強(qiáng)化或皮層腦回樣強(qiáng)化等影像學(xué)表現(xiàn)。本病例報(bào)道患者DWI序列雙側(cè)腦室旁、胼胝體壓部、額頂葉皮髓質(zhì)交界處出現(xiàn)彌散受限高信號(hào)，與NIID特征性影像學(xué)DWI序列皮髓質(zhì)交界處火焰樣高信號(hào)表現(xiàn)一致。

早期NIID主要通過(guò)尸檢等途徑發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元核內(nèi)包涵體(neuronal intranuclear inclusion，NII)，2011年，Sone等[10]發(fā)現(xiàn)皮膚汗腺細(xì)胞NII病理學(xué)特點(diǎn)與神經(jīng)元NII一致，皮膚活檢作為微創(chuàng)病理檢查具有很高病理診斷價(jià)值，且p62和泛素免疫組化更易發(fā)現(xiàn)NII的存在，使NIID診斷率大大提高。近年來(lái)關(guān)于NIID基因?qū)W研究報(bào)道愈來(lái)愈多，成年型NIID均為雜合性突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳，NOTCH2NLC基因5′UTR中的短串聯(lián)重復(fù)序列GGC正常擴(kuò)增上限低于40次，超過(guò)60次即具有致病性，且與臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣性相關(guān)[6]。本病例報(bào)道患者經(jīng)皮膚病理活檢確診，完善基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC基因的5′UTR區(qū)域GGC突變重復(fù)擴(kuò)增155次，明顯超過(guò)正常正常擴(kuò)增次數(shù)。

NIID因具有極大的臨床異質(zhì)性，特別是當(dāng)一些患者表現(xiàn)出單一器官受累或單一癥狀時(shí)，很容易導(dǎo)致臨床誤診或診斷不足，其中突發(fā)意識(shí)障礙、譫妄或精神癥狀、癲癇、卒中樣發(fā)作、腦炎樣表現(xiàn)等發(fā)作性腦病是成人NIID的一個(gè)重要且強(qiáng)有力的診斷指標(biāo)。目前NIID 尚無(wú)特異性治療方法，在患有發(fā)作性腦病的成年起病NIID患者中，使用皮質(zhì)類固醇未觀察到明確的效果，主要以對(duì)癥治療為主。