他克莫司致周圍神經(jīng)病的臨床特點(diǎn)分析

黃驍 張倩 傅瑜

他克莫司(tacrolimus，Tac)又名FK506，是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，與環(huán)孢素(cyclosporine A，CsA)同屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)[1]；其可與FK結(jié)合蛋白相結(jié)合形成藥物-受體復(fù)合物，進(jìn)而特異性和競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合鈣調(diào)磷酸酶并抑制其活性，阻止活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)家族轉(zhuǎn)錄因子易位到細(xì)胞核，減少白細(xì)胞介素-2(interlukin-2，IL-2)、IL-4和CD40L激活及T淋巴細(xì)胞增殖，起到免疫抑制作用[2]。1994年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其用于預(yù)防肝移植術(shù)后的排異反應(yīng)；隨后，Tac逐漸成為多種實(shí)體器官移植后抗排異反應(yīng)的一線藥物，并可用于多種自身免疫性疾病如特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[2-3]。Tac的治療窗狹窄，臨床使用中可出現(xiàn)腎毒性、神經(jīng)毒性、糖尿病等多種不良反應(yīng)[4]，其中神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為震顫、高血壓腦病、運(yùn)動(dòng)不能性緘默、癇性發(fā)作、精神癥狀、疼痛等[5-7]，多數(shù)不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)毒性，經(jīng)電生理檢查證實(shí)的周圍神經(jīng)病的報(bào)道相對(duì)少見，且缺乏系統(tǒng)性分析?；诖耍狙芯客ㄟ^檢索Tac致周圍神經(jīng)病的臨床研究文獻(xiàn)，回顧性分析其發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，以期為Tac的臨床合理用藥提供參考。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略參考《系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA)》指南中納入標(biāo)準(zhǔn)、信息來源、檢索策略相關(guān)內(nèi)容[8]制定入排標(biāo)準(zhǔn)及篩選流程。以“他克莫司”“FK506”“tacrolimus”“周圍神經(jīng)病”“外周神經(jīng)毒性”“peripheral nervous system diseases”“peripheral neuropathy”為檢索詞，檢索Pubmed、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中Tac引發(fā)周圍神經(jīng)病的臨床研究，檢索時(shí)間為自建庫至2022年3月1日。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)語種限中、英文；(3)已明確病例在應(yīng)用Tac后出現(xiàn)等運(yùn)動(dòng)、感覺或自主神經(jīng)功能障礙，符合周圍神經(jīng)病表現(xiàn)[9]，且周圍神經(jīng)病與Tac應(yīng)用之間關(guān)系符合諾氏(Naranjo’s)藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(4)文獻(xiàn)記載相關(guān)信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述；(2)病例在應(yīng)用Tac前即存在周圍神經(jīng)病的文獻(xiàn)；(3)由其他已知病因如營養(yǎng)和代謝性、血管炎、遺傳性、腫瘤性和副蛋白血癥性、感染和肉芽腫性導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的文獻(xiàn)；(4)信息不完整的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用澳大利亞JBI(the Joanna Briggs Institute)循證衛(wèi)生保健中心(2016)的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[11]，從病例選擇、病例特征、疾病診斷、治療及結(jié)局等方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：(1)是否清晰描述患者的人口學(xué)特征；(2)是否按照時(shí)間順序清晰描述患者的病史；(3)是否清晰描述患者的臨床現(xiàn)況；(4)是否清晰描述診斷性試驗(yàn)、身體評(píng)估的方法及結(jié)果；(5)是否清晰描述干預(yù)或治療措施；(6)是否清晰描述干預(yù)后的臨床狀況；(7)是否發(fā)現(xiàn)并描述不良反應(yīng)或意外事件；(8)是否提出了可借鑒的建議。對(duì)符合上述6條以上的文獻(xiàn)判定為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入本研究。

詳細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)，提取患者的性別、年齡、原發(fā)疾病、Tac用藥方案、聯(lián)合其他免疫治療情況、應(yīng)用Tac至出現(xiàn)周圍神經(jīng)病的時(shí)間間隔、出現(xiàn)周圍神經(jīng)病時(shí)Tac血藥濃度、周圍神經(jīng)病的發(fā)病形式、臨床表現(xiàn)、血清特異自身抗體指標(biāo)、電生理檢查、腦脊液檢查、神經(jīng)活檢檢查、治療和轉(zhuǎn)歸等有效信息，進(jìn)行分析。對(duì)部分信息缺失或不詳盡資料，分析判斷其對(duì)周圍神經(jīng)病與Tac相關(guān)性的影響，無影響者予以保留。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用描述性分析。對(duì)符合正態(tài)性分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)(范圍)表示，分類變量以頻數(shù)(百分比)表示。對(duì)納入的定量研究，采用敏感性分析評(píng)價(jià)研究質(zhì)量對(duì)結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況共檢索到Tac周圍神經(jīng)病相關(guān)文獻(xiàn)253篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)68篇，閱讀標(biāo)題與摘要后去除與研究主題不符合文獻(xiàn)148篇，進(jìn)一步閱讀全文后去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)15篇，最終22篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)[12-33]，均為個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)。其中英文文獻(xiàn)21篇，中文文獻(xiàn)1篇，共涉及28例患者。具體見表1。

表1 入選文獻(xiàn)中患者一般資料及Tac用藥資料

按照通信作者所在國家統(tǒng)計(jì)，美國報(bào)道的病例數(shù)最多，為11例；英國、印度各報(bào)道3例；意大利、法國、印度、中國各2例；阿聯(lián)酋、比利時(shí)、瑞士、土耳其、西班牙各1例。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)檢索所得文獻(xiàn)參照J(rèn)BI循證衛(wèi)生保健中心的評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，22篇文獻(xiàn)中，19篇滿足全部8條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，3篇滿足7條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，均納入分析。22篇文獻(xiàn)中缺失或不詳盡信息均不影響周圍神經(jīng)病與Tac相關(guān)性，予以保留。

2.3 患者一般情況及Tac用藥資料具體見表1、表2。28例患者年齡8.5～71.0歲，平均(49.2±14.8)歲，其中男22例(78.6%)、女6例(21.4%)，男性明顯多于女性。

表2 Tac致周圍神經(jīng)病患者資料

2.3.1原發(fā)疾病及Tac用藥方案：28例患者中27例(96.4%)來自實(shí)體器官移植領(lǐng)域。包括肝移植患者11例(其中1例為二次移植)、腎移植10例、肺移植3例、心臟移植2例、肝胰聯(lián)合移植1例，患者均在器官移植術(shù)后應(yīng)用Tac進(jìn)行抗排異治療；另1例患者為局灶節(jié)段性腎小球腎炎合并IgA腎病，應(yīng)用Tac進(jìn)行免疫治療。具體見表1。

28例患者中，Tac給藥方式及劑量較為多樣，24例(85.7%)患者僅接受口服給藥，1例患者在口服用藥前接受了靜脈用藥，1例患者僅經(jīng)由靜脈用藥，2例患者接受鼻飼用藥。在聯(lián)合用藥方面，7例(25%)患者僅聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(下文簡(jiǎn)稱“激素”)治療，4例(14.3%)患者僅聯(lián)合應(yīng)用嗎替麥考酚酯治療，8例(28.6%)患者同時(shí)聯(lián)合使用激素和免疫抑制劑治療，具體情況見表1。

2.3.2應(yīng)用Tac至出現(xiàn)周圍神經(jīng)病的時(shí)間間隔以及出現(xiàn)周圍神經(jīng)病時(shí)Tac血藥濃度：應(yīng)用Tac至出現(xiàn)周圍神經(jīng)病的時(shí)間間隔范圍為1 d(患者13在第二次給藥后即發(fā)病)至10年，13例(46.4%)患者在給藥后15 d內(nèi)起病。19例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病時(shí)檢測(cè)了Tac血藥濃度，其中8例(42.1%)患者Tac血藥濃度≥15 ng/mL，超出指南推薦的治療窗[34]。具體見表1、表2。

2.4 Tac致周圍神經(jīng)病

2.4.1臨床表現(xiàn)：所檢文獻(xiàn)對(duì)28例患者出現(xiàn)Tac致周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)均做了描述，其中19例(67.9%)患者為急性起病，2例(7.1%)為亞急性起病，7例(25.0%)為慢性起病。肢體無力〔25例(89.3%)〕和感覺障礙〔12例(42.9%)〕是患者最常見的臨床表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)包括疼痛〔6例(21.4%)〕、面癱〔3例(10.7%)〕、眼肌麻痹〔2例(7.1%)〕、自主神經(jīng)受累〔2例(7.1%)〕、共濟(jì)失調(diào)〔1例(3.6%)〕、嗜睡〔1例(3.6%)〕、腹瀉伴體重減輕〔1例(3.6%)〕。25例(89.3%)患者表現(xiàn)為多發(fā)性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病或純運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，出現(xiàn)四肢或雙下肢無力、感覺障礙、疼痛等，可急進(jìn)性或慢性進(jìn)展；患者14、20臨床癥狀為肩部疼痛后上肢肌力下降，呈臂叢神經(jīng)炎樣表現(xiàn)；患者17出現(xiàn)單側(cè)腓總神經(jīng)麻痹，表現(xiàn)為左足下垂。具體見表2。

2.4.2輔助檢查：患者11表現(xiàn)為Miller-Fisher綜合征，血清抗GQ1b IgG抗體陽性[18]。17例患者行腰穿檢查腦脊液，除4例患者(患者7、20、21、26)細(xì)胞數(shù)與蛋白水平正常外，其余患者均出現(xiàn)不同水平的腦脊液蛋白升高，呈蛋白-細(xì)胞分離表現(xiàn)。

28例患者中24例完善了神經(jīng)電生理檢查，其中14例(58.3%)患者以脫髓鞘改變?yōu)橹鳎?0例(41.6%)患者以軸索損害為主。3例患者完善腓腸神經(jīng)活檢檢查，其中患者5、10均同時(shí)出現(xiàn)脫髓鞘、髓鞘再生或軸索丟失表現(xiàn)[13，29]，患者19病理結(jié)果正常[25]。具體見表2。

2.4.3治療和轉(zhuǎn)歸：在出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害表現(xiàn)后，10例(35.7%)患者單純停用Tac，周圍神經(jīng)病癥狀在數(shù)天乃至數(shù)月內(nèi)緩解甚至完全消失，臨床轉(zhuǎn)歸良好； 4例(14.3%)患者僅減少Tac用量，其中2例患者周圍神經(jīng)病癥狀好轉(zhuǎn)，其中患者11癥狀好轉(zhuǎn)后加量Tac再次出現(xiàn)四肢弛緩性癱瘓表現(xiàn)，1例患者因多器官功能衰竭死亡。此外，4例(14.3%)患者在停用Tac的基礎(chǔ)上接受了不同療程的血漿置換治療，5例(17.9%)患者停用Tac同時(shí)靜脈應(yīng)用丙種球蛋白治療，臨床癥狀均好轉(zhuǎn)。余5例(17.9%)未調(diào)整Tac劑量，患者4僅進(jìn)行了血漿置換治療，3例(患者3、10、12)僅接受了靜脈丙種球蛋白治療，患者5同時(shí)接受了血漿置換和靜脈應(yīng)用丙種球蛋白治療，其中4例患者經(jīng)治療后臨床轉(zhuǎn)歸良好，患者12經(jīng)丙種球蛋白治療后好轉(zhuǎn)，28個(gè)月后再次出現(xiàn)下肢遠(yuǎn)端無力和肢體末梢麻木，再次應(yīng)用丙種球蛋白治療仍有效。具體見表2。

3 討論

Tac為在臨床廣泛應(yīng)用的免疫抑制劑，常見的中樞神經(jīng)毒性包括頭痛、視覺異常和癲癇發(fā)作等，而周圍神經(jīng)病報(bào)道相對(duì)少見；既往文獻(xiàn)所描述的麻木、疼痛、震顫等癥狀臨床也難以確定其損害結(jié)構(gòu)為中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)。因此，本文旨在總結(jié)Tac所致周圍神經(jīng)病的臨床特點(diǎn)，特別是通過神經(jīng)電生理檢查證實(shí)有周圍神經(jīng)損害發(fā)生的病例。本研究顯示該組病例中男性患者占比更多，其可能與男性器官移植患者較多或者男性對(duì)藥物更不易耐受有關(guān)。研究中患者的周圍神經(jīng)損害主要表現(xiàn)為3種類型：急性起病的對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病，類似吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)及其亞型；慢性進(jìn)展性對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病，類似于慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradicul-oneuropathy， CIDP)；單神經(jīng)病或臂叢神經(jīng)炎表現(xiàn)。神經(jīng)電生理和神經(jīng)病理檢查均顯示軸索和髓鞘都受累，提示了病生理改變的異質(zhì)性。

周圍神經(jīng)病的病因較為復(fù)雜，常見病因有特發(fā)性、營養(yǎng)和代謝性、血管炎、遺傳性、腫瘤性和副蛋白血癥性、感染性和肉芽腫性等。在對(duì)本組患者病歷資料整理過程中，均已除外了上述的病因。對(duì)于Tac導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病的原因，推測(cè)可能有兩種因素參與發(fā)?。菏紫龋幬锎嬖诒旧淼纳窠?jīng)毒性反應(yīng)。有研究認(rèn)為，Tac作為一種親脂性化合物可引起周圍神經(jīng)脫髓鞘的發(fā)生；低膽固醇水平患者易出現(xiàn)神經(jīng)毒性也證實(shí)了這一點(diǎn)[14]。此外，CNI類藥物可能通過影響神經(jīng)血供和改變Na+/K+ATP酶活性導(dǎo)致神經(jīng)膜去極化，而一項(xiàng)針對(duì)腎移植術(shù)后應(yīng)用CNI和周圍神經(jīng)損傷的研究顯示，應(yīng)用CNI的患者周圍神經(jīng)興奮性特性存在顯著改變，與神經(jīng)膜去極化相符合，證實(shí)了Tac在其中的作用[35]。在本研究監(jiān)測(cè)了Tac血藥濃度的19例患者中，8例(42.1%)患者血藥濃度明顯升高超過目標(biāo)范圍，其原因與給藥方式不當(dāng)、誤服用超日常用量藥物或應(yīng)用與Tac存在相互作用的藥物所致，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生直接毒性效應(yīng)。12例(42.9%)患者在出現(xiàn)周圍神經(jīng)病后單純停用或減量Tac后癥狀可緩解甚至完全消失，1例患者在再次加量Tac時(shí)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病復(fù)發(fā)[15]，進(jìn)一步證實(shí)Tac可能存在濃度依賴性的神經(jīng)毒性作用。但也應(yīng)注意到，本研究中不少患者Tac血藥濃度處于甚至低于目標(biāo)治療濃度，提示Tac的神經(jīng)毒性也可能是非濃度依賴性的。

其次，免疫因素可能參與Tac導(dǎo)致周圍神經(jīng)病發(fā)病過程的原因。部分動(dòng)物試驗(yàn)支持Tac通過免疫調(diào)節(jié)途徑引起周圍神經(jīng)損傷：應(yīng)用Tac治療髓鞘蛋白零(myelin protein zero，MPZ)雜合缺陷小鼠導(dǎo)致脫髓鞘病變加重，其不影響神經(jīng)中CD8+T細(xì)胞，但減少了脾臟中CD4+T細(xì)胞數(shù)量；而對(duì)于MPZ純合缺陷小鼠，Tac的治療導(dǎo)致髓鞘發(fā)育不良相關(guān)的軸索丟失明顯增加[36]。以上研究表明，Tac可通過免疫機(jī)制加重已有周圍神經(jīng)病的患者的神經(jīng)損害。另外，Tac的免疫作用并非都是抑制性的，其可增加淋巴細(xì)胞抗原6復(fù)合物基因座E( lymphocyte antigen 6 complex，locus E，Ly-6E)的表達(dá)，后者是一種細(xì)胞表面抗原，在淋巴細(xì)胞激活過程中起輔助作用，從而可能增強(qiáng)或未能抑制針對(duì)外周髓鞘的T細(xì)胞活化，導(dǎo)致免疫相關(guān)性周圍神經(jīng)病的產(chǎn)生[36]。在Tac減量時(shí)，機(jī)體的免疫狀態(tài)可能會(huì)由輔助型T細(xì)胞2(Th2)上調(diào)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)擴(kuò)增所致的抗炎模式轉(zhuǎn)變?yōu)橛奢o助型T細(xì)胞1(Th1)/輔助型T細(xì)胞17(Th17)恢復(fù)所介導(dǎo)的促炎模式，出現(xiàn)免疫重建炎癥綜合征樣表現(xiàn)，也可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的發(fā)生[29]。有趣的是，Tac也曾被報(bào)道對(duì)CIDP患者存在積極作用[37]，進(jìn)一步顯示了其免疫作用的復(fù)雜性。本研究17例行腰椎穿刺的患者中13例(76.5%)患者存在腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，印證了Tac導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病中有免疫因素參與發(fā)?。惶貏e是1例Miller-Fisher綜合征患者血清抗GQ1b IgG抗體陽性，進(jìn)一步說明存在免疫異常因素。雖然本研究中僅此1例患者存在血清特異性自身抗體，也提示進(jìn)一步檢測(cè)Tac所致周圍神經(jīng)病患者的血清相關(guān)自身抗體對(duì)明確病因是非常重要的。此外，研究中13例(46.4%)患者在應(yīng)用血漿置換或靜脈丙種球蛋白治療后癥狀好轉(zhuǎn)，也提示了免疫機(jī)制在發(fā)病中的作用。

Tac是CNI類藥物，該類藥物還包括CsA，兩者均具有神經(jīng)毒性的不良反應(yīng)且癥狀相似[7，38]。文獻(xiàn)檢索顯示CsA有引起7例多發(fā)性神經(jīng)病以及1例單神經(jīng)病報(bào)道[39-44]，同時(shí)其可加重由其他藥物或崁壓誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)損害[45-46]，但與Tac相比更為少見[38]。在發(fā)病機(jī)制方面，低劑量CsA應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性神經(jīng)炎(experimental allergic neuritis，EAN)小鼠時(shí)，可使其病程演變?yōu)槁詮?fù)發(fā)性；此現(xiàn)象可能與CsA的免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)：低劑量CsA不影響產(chǎn)生EAN的效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)育，但可干擾機(jī)體對(duì)牛硬膜內(nèi)神經(jīng)根髓鞘的獲得性免疫耐受，從而在剩余抗原的持續(xù)刺激或T細(xì)胞的持續(xù)活化下出現(xiàn)新的EAN發(fā)作[47]。此機(jī)制也支持CNI類藥物可通過免疫調(diào)節(jié)途徑引起周圍神經(jīng)損傷。

綜上所述，周圍神經(jīng)病是Tac治療的一種少見不良反應(yīng)，可急性或慢性起病，臨床表現(xiàn)包括對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病及臂叢神經(jīng)病、單神經(jīng)病等，減量或停用Tac以及免疫治療有效，多數(shù)患者預(yù)后良好。臨床發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Tac的患者出現(xiàn)肢體麻木、無力表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)警惕Tac所致的周圍神經(jīng)病，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予積極干預(yù)，避免嚴(yán)重并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生。同時(shí)，目前尚缺乏對(duì)Tac所致周圍神經(jīng)病的隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等分析性研究，Tac和周圍神經(jīng)病之間的因果關(guān)系仍缺乏確定性證據(jù)。故未來仍需進(jìn)一步的研究闡明兩者之間的因果性和作用機(jī)制，為精準(zhǔn)診治疾病打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。