QRS時(shí)限變化對(duì)心臟再同步化治療后全因死亡及心源性猝死的預(yù)測(cè)價(jià)值

承燕， 張?，?， 李宗斌， 趙曉溪， 王如興

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214023)

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)是心力衰竭的器械治療方法之一。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的心臟起搏和CRT治療指南推薦對(duì)經(jīng)過(guò)藥物優(yōu)化治療后仍有心力衰竭癥狀、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤35%且QRS 時(shí)限(QRS duration, QRSd)≥130 ms的患者可考慮行CRT以緩解癥狀和降低病死率[1]。但CRT應(yīng)答率只有約三分之二，仍待進(jìn)一步提高[2]。QRSd作為心臟電不同步的指標(biāo)之一被指南推薦用于CRT適應(yīng)證的評(píng)估。然而，研究表明術(shù)前QRSd與CRT反應(yīng)性并非呈線性關(guān)系，且部分研究未發(fā)現(xiàn)其對(duì)CRT反應(yīng)性有預(yù)測(cè)價(jià)值[3-5]。有研究探索手術(shù)前后QRSd的變化(ΔQRSd)與CRT反應(yīng)性及預(yù)后的關(guān)系，但是結(jié)論存在矛盾[6-7]?？傮w而言，目前關(guān)于CRT的研究主要圍繞其反應(yīng)性，而對(duì)生存預(yù)后研究較少。本文就ΔQRSd對(duì)CRT后全因死亡及心源性猝死的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行探索。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2011年3月至2020年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院置入CRT(CRT-P或CRT-D)的患者66例。CRT植入指征：① 經(jīng)過(guò)指南指導(dǎo)的藥物治療后美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)分級(jí)仍≥Ⅱ級(jí)，LVEF≤35%，且QRSd≥130 ms；② 有永久性起搏器植入術(shù)指征，LVEF為36%～50%，預(yù)計(jì)起搏比例>40%。所有手術(shù)均由同一團(tuán)隊(duì)完成。遵循心血管植入型電子器械術(shù)后隨訪要求常規(guī)隨訪，有癥狀時(shí)增加隨訪次數(shù)。該研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 資料收集

回顧性收集患者的性別、年齡、診斷、用藥、超聲心動(dòng)圖、起搏器程控資料等信息。合并癥納入冠心病、心房顫動(dòng)、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺病、慢性腎功能不全。用藥納入螺內(nèi)酯、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、β受體阻滯劑、地高辛、胺碘酮、他汀類藥物。起搏器程控資料納入心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速、抗心動(dòng)過(guò)速起搏、電復(fù)律或電除顫治療等信息。

1.3 心電圖參數(shù)測(cè)量

收集患者CRT術(shù)前及術(shù)后雙心室起搏(已優(yōu)化AV和VV間期)的12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖，由一名對(duì)患者臨床資料不知情的研究者測(cè)量QRSd以及根據(jù)Straus標(biāo)準(zhǔn)診斷完全性左束支傳導(dǎo)阻滯(complete left bundle branch block，CLBBB)。Straus標(biāo)準(zhǔn)為QRSd≥140 ms(男)或≥130 ms(女)；V1和V2導(dǎo)聯(lián)呈QS或rS；在V1、V2、V5、V6、Ⅰ和aVL導(dǎo)聯(lián)中≥2個(gè)連續(xù)導(dǎo)聯(lián)存在QRS頓挫或切跡[8]。QRSd測(cè)量方法為從心電圖中最早出現(xiàn)的 QRS波(或從起搏釘)開(kāi)始到最晚的QRS波結(jié)束[9]。ΔQRSd= QRSd術(shù)后-QRSd術(shù)前。

1.4 終點(diǎn)事件

終點(diǎn)事件為心源性猝死和全因死亡。心源性猝死包括死亡原因?yàn)楸盟ソ吆蛺盒孕穆墒С＃约鞍l(fā)生電除顫或電復(fù)律事件。全因死亡包括任何原因的死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 22.0和X-tile 3.6.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)的正態(tài)性分布使用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評(píng)估。正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較使用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。中位隨訪時(shí)間采用reverse Kaplan-Meier分析。使用Cox生存分析篩選CRT后全因死亡及心源性猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在一般臨床特征中篩選P<0.1的因素進(jìn)行單因素Cox回歸分析。單因素Cox回歸分析中篩選P<0.05的變量進(jìn)入多因素Cox回歸分析。ΔQRSd的最佳截?cái)嘀凳褂肵-tile 3.6.1軟件進(jìn)行分析。按ΔQRSd最佳截?cái)嘀捣纸M后與CRT后全因死亡及心源性猝死的關(guān)系采用Kaplan-Meier生存分析和Log Rank檢驗(yàn)判斷。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全因死亡的預(yù)測(cè)因子

去除右室雙部位起搏和希浦系統(tǒng)起搏后，本研究共納入有完整隨訪資料的患者66例，平均年齡為(65±10)歲，71%為男性，中位隨訪時(shí)間72個(gè)月，死亡15例。死亡組和存活組在性別、年齡、NYHA心功能分級(jí)、CLBBB、冠心病、高血壓、心房顫動(dòng)、慢性阻塞性肺病、慢性腎功能不全、糖尿病、術(shù)前左房?jī)?nèi)徑、術(shù)前左室舒張末內(nèi)徑(LVEDd)、術(shù)前LVEF、用藥(ACEI/ARB/ARNI、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、地高辛、胺碘酮、他汀類藥物)和CRT-D比例間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。單因素Cox回歸分析提示ΔQRSd和CLBBB與全因死亡相關(guān)；多因素Cox回歸分析提示ΔQRSd是全因死亡的預(yù)測(cè)因子(HR=1.019，95%CI：1.004～1.035，P=0.014)，見(jiàn)表2。

表2 CRT后全因死亡的單因素及多因素Cox回歸分析

2.2 心源性猝死的預(yù)測(cè)因子

66例患者中有16例發(fā)生心源性猝死，其中11例最終死亡。心源性猝死組和無(wú)心源性猝死組在性別、年齡、NYHA心功能分級(jí)、冠心病、高血壓、心房顫動(dòng)、慢性阻塞性肺病、慢性腎功能不全、糖尿病、術(shù)前左房?jī)?nèi)徑、術(shù)前LVEDd、術(shù)前LVEF、用藥和CRT-D比例間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。單因素Cox回歸分析提示ΔQRSd和CLBBB與心源性猝死相關(guān)；多因素Cox回歸分析提示ΔQRSd(HR=1.016，95%CI：1.002～1.031，P=0.024)和CLBBB(HR=0.211，95%CI：0.065～0.682，P=0.009)均是心源性猝死的預(yù)測(cè)因子，見(jiàn)表4。

表3 CRT后有/無(wú)心源性猝死患者的一般臨床特征

表4 CRT后心源性猝死的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 ΔQRSd預(yù)測(cè)全因死亡及心源性猝死的最佳截?cái)嘀?/h3>

X-tile軟件分析ΔQRSd對(duì)全因死亡和心源性猝死預(yù)測(cè)的最佳截?cái)嘀稻鶠? ms(圖1)。按ΔQRSd截?cái)嘀捣纸M，ΔQRSd>0 ms組7例，ΔQRSd≤0 ms組59例。兩組在性別、年齡、NYHA心功能分級(jí)、CLBBB、冠心病、高血壓、心房顫動(dòng)、慢性腎功能不全、慢性阻塞性肺病、糖尿病、術(shù)前左房?jī)?nèi)徑、術(shù)前LVEF、用藥和CRT-D比例間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ΔQRSd>0 ms組的LVEDd顯著高于ΔQRSd≤0 ms組(P<0.001)，術(shù)前QRSd顯著小于ΔQRSd≤0 ms組(P=0.001)，見(jiàn)表5。Kaplan-Meier生存分析顯示ΔQRSd>0 ms是CRT后全因死亡、心源性猝死、5年生存率及5年心源性猝死率的預(yù)測(cè)因子(P值分別為<0.001、<0.001、0.01和<0.001)，見(jiàn)圖2。

圖1 QRS時(shí)限變化對(duì)CRT后全因死亡(A)和心源性猝死(B)預(yù)測(cè)的最佳截?cái)嘀?/p>

表5 QRSd增寬和不增寬患者的一般臨床特征

圖2 ΔQRSd變化與全因死亡、心源性猝死、5年生存率以及5年心源性猝死率的Kaplan-Meier生存分析

3 討論

本研究顯示CRT后QRSd增寬者術(shù)前LVEDd較大而QRSd較小；CRT后QRSd增寬是全因死亡和心源性猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。相比既往的研究，本研究的隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，中位隨訪時(shí)間達(dá)72個(gè)月，可以提供全因死亡及心源性猝死方面更為可靠的數(shù)據(jù)。本研究使用X-tile統(tǒng)計(jì)軟件探索CRT后ΔQRSd預(yù)測(cè)全因死亡及心源性猝死的最佳截?cái)嘀?，更為精確可靠，能給臨床工作一些啟示。

QRSd聯(lián)合CLBBB的標(biāo)準(zhǔn)下CRT無(wú)應(yīng)答率仍較高，所以人們對(duì)新心電圖指標(biāo)的探索一直在進(jìn)行[10]。ΔQRSd對(duì)CRT反應(yīng)性的預(yù)測(cè)值得關(guān)注。一些研究發(fā)現(xiàn)CRT后自身QRSd變窄與心臟解剖逆重構(gòu)相關(guān),QRSd變窄程度大的患者CRT應(yīng)答率較高[11-12]。本研究中也有2例CRT超反應(yīng)患者術(shù)后傳導(dǎo)阻滯消失且左室結(jié)構(gòu)功能恢復(fù)至正常，提示CRT對(duì)心臟電重構(gòu)、功能重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的作用[13]。有研究提示心臟傳導(dǎo)速度越慢，CRT后左室每搏做功增加越大[14]。本研究CRT后QRSd不增寬者術(shù)前LVEDd較小而QRSd較大，提示心肌傳導(dǎo)速度較術(shù)后QRSd增寬者慢。盡管CRT后QRSd不增寬者LVEF的改善程度大于QRSd增寬者，但在本研究中尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。原因可能如下：① 術(shù)后QRSd的性質(zhì)與既往不同。既往研究的QRSd通過(guò)縮短AV間期以排除自身融合因素[15-16]。而本研究術(shù)后QRSd為優(yōu)化過(guò)AV和VV間期的QRSd。研究表明與常規(guī)設(shè)置相比，通過(guò)AV和VV進(jìn)行融合優(yōu)化后QRSd的縮短幅度更大，可實(shí)現(xiàn)更大的左室重構(gòu)[17-18]。本研究中CRT后QRSd增寬者只有11%，CRT應(yīng)答率高達(dá)85%(術(shù)后LVEF升高>5%)，超反應(yīng)率更是高達(dá)63%(術(shù)后LVEF升高≥15%或術(shù)后LVEF>45%)。② 本研究以全因死亡和心源性猝死為研究終點(diǎn)，ΔQRSd的截?cái)嘀导胺纸M也是以此為依據(jù)，而非左室功能學(xué)的指標(biāo)。③ 左室功能學(xué)指標(biāo)的改善并不等同于全因死亡和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)的降低。現(xiàn)有的研究表明CRT可以降低心力衰竭患者的全因死亡和因心力衰竭惡化死亡,但不降低心力衰竭患者心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)[19]。無(wú)論癥狀、左室功能還是左室結(jié)構(gòu)重構(gòu)的改善都不等同于長(zhǎng)期預(yù)后的改善[20]。部分原因?yàn)樾耐饽て鸩梢砸?QTc增加，增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

ΔQRSd與CRT后生存預(yù)后關(guān)系的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于ΔQRSd與CRT反應(yīng)性關(guān)系的研究。盡管各研究間方法細(xì)節(jié)不同，總體而言結(jié)果提示術(shù)后QRSd較寬與不良生存預(yù)后相關(guān)。但是對(duì)于ΔQRSd的最佳截?cái)嘀禌](méi)有進(jìn)行探索[15-16,22]。就現(xiàn)有文獻(xiàn)，本研究為目前隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的探索ΔQRSd預(yù)測(cè)CRT后全因死亡及心源性猝死的研究，隨訪資料相對(duì)最為完整。

本研究還發(fā)現(xiàn)CLBBB是心源性猝死的預(yù)測(cè)因子；而在全因死亡的預(yù)測(cè)上，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，多因素分析未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)納入560例CRT患者的研究平均隨訪了(46±28)個(gè)月，發(fā)現(xiàn)75.2%的CLBBB患者、36.9%的非CLBBB患者和96.9%的右室起搏患者在CRT后出現(xiàn)QRSd縮短(排除自身融合因素)，但僅在CLBBB患者中表現(xiàn)出對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，在非CLBBB患者中QRSd縮短沒(méi)有帶來(lái)預(yù)后的改善[16]。而CLBBB患者中，有無(wú)電軸右偏其預(yù)后亦有差異[22]。與既往研究不同，本研究嚴(yán)格按照Straus標(biāo)準(zhǔn)診斷CLBBB，而非傳統(tǒng)CLBBB標(biāo)準(zhǔn)。本研究中CLBBB患者占61%，其中95%的患者CRT后QRSd不增寬。由于病例數(shù)量的限制，盡管本研究不足以在考慮CLBBB的基礎(chǔ)上探索ΔQRSd的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是仍然提示CLBBB這一因素對(duì)預(yù)后有影響。

綜上所述，本研究顯示CRT后QRSd增寬是全因死亡和心源性猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。臨床工作中，要注意術(shù)前篩選QRSd可能通過(guò)CRT改善的患者、術(shù)中將電極導(dǎo)線放置在合適的位置以盡可能縮短QRSd，術(shù)后通過(guò)AV和VV進(jìn)行融合優(yōu)化最小化QRSd。后期仍需要大樣本量的研究進(jìn)一步探索ΔQRSd的影響因素及其對(duì)預(yù)后的影響。