俞氏化痰方聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療腎虛痰濕證多囊卵巢綜合征療效觀察

俞 瑾，丁 杰，周 玲，張丹英，姚睿嬪，俞超芹

(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(上海長(zhǎng)海醫(yī)院)，上海 200433)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是臨床常見的以高雄激素血癥和(或)高胰島素血癥為主要特征的一類多因性、臨床表現(xiàn)多態(tài)性的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，又稱Stein-Leventhal綜合征(S-L綜合征)。PCOS可引起多種近遠(yuǎn)期并發(fā)癥，目前尚無(wú)理想的治療方案，嚴(yán)重困擾著育齡期女性的生殖健康和生活質(zhì)量。肥胖是PCOS的重要臨床表現(xiàn)之一[1-2]，胰島素增敏劑是治療肥胖型PCOS的常用藥物，但對(duì)患者便溏、帶下等常見臨床癥狀的改善效果并不明顯，且具有一定的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐等，部分患者因不能耐受胃腸道反應(yīng)而停藥[3]。中醫(yī)藥在治療PCOS方面發(fā)揮著重要作用，可以多方面改善患者的臨床癥狀，且不良反應(yīng)小，無(wú)藥物依賴性。本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，采用補(bǔ)腎清肝法治療PCOS肝經(jīng)濕熱證患者療效較好，但存在治療時(shí)間長(zhǎng)、患者依存性差等問(wèn)題[4-5]。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療受到越來(lái)越多患者的青睞。根據(jù)中醫(yī)辨證，肥胖型PCOS患者的基本病機(jī)為腎虛痰濕，俞氏化痰方是治療腎虛痰濕證PCOS的經(jīng)驗(yàn)方。故本團(tuán)隊(duì)采用隨機(jī)、對(duì)照的研究方法，觀察了俞氏化痰方聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療腎虛痰濕證PCOS的臨床療效，旨在優(yōu)化腎虛痰濕證PCOS的治療方案，為其臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ASRM)于2003年荷蘭鹿特丹會(huì)議修訂的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，即ESHRE/ASRM標(biāo)準(zhǔn)[6]：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②臨床和(或)生化高雄激素血癥：臨床高雄激素癥多表現(xiàn)為多毛、痤瘡、禿頂?shù)?；生化高雄激素血癥主要是睪酮(T)≥0.53 μg/L；③卵巢多囊樣改變：超聲提示卵巢的一側(cè)或雙側(cè)見直徑2～9 mm的卵泡≥10～12個(gè)，和(或)單側(cè)卵巢體積≥10 cm3，卵泡的分布可忽略。以上3項(xiàng)中符合其中2項(xiàng)即可診斷。

1.1.2腎虛痰濕證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]及《實(shí)用中醫(yī)婦科學(xué)》[8]制定的腎虛痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)：①月經(jīng)異常，常見臨床癥狀如月經(jīng)量少、閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)等；②胸悶，自覺喉間痰多；③大便溏瀉；④形體肥胖，神疲肢倦；⑤舌質(zhì)濕滑、舌苔白膩，沉脈或滑脈。具備①以及②～⑤4項(xiàng)中的任意2項(xiàng)即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①同時(shí)符合上述PCOS的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和腎虛痰濕證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②未行藥物、飲食及運(yùn)動(dòng)等療法干預(yù)；③曾行藥物治療但已停藥3個(gè)月以上；④自愿參加本臨床研究并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因所導(dǎo)致的與PCOS臨床和(或)內(nèi)分泌征象(如庫(kù)欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤以及藥物引起的高雄激素血癥等)相仿的疾??；②合并心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病者；③過(guò)敏體質(zhì)、對(duì)本處方中的已知藥物過(guò)敏或可引起不適反應(yīng)者；④資料不全，或無(wú)法判斷療效等影響療效或安全性評(píng)價(jià)者。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①未按規(guī)定服用藥物或者間斷用藥者；②使用其他可能干擾療效評(píng)價(jià)的藥物，以致無(wú)法正常評(píng)估者。

1.5脫落標(biāo)準(zhǔn) ①自行退出者；②患者出現(xiàn)不適合繼續(xù)治療情況需退出者；③失訪者。

1.6一般資料 本研究通過(guò)海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查(ChiECRCT-20160050)。采用隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)研究方法，收集2018年1月—2020年12月就診于海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)婦科門診的腎虛痰濕證PCOS患者318例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與治療組，每組159例。

1.7治療方法 自月經(jīng)周期或黃體酮撤退性出血第4天開始，對(duì)照組患者給予鹽酸二甲雙胍片(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371，規(guī)格：0.85 mg/片)口服，1片/次，2次/d，隨餐服用；治療組患者給予鹽酸二甲雙胍口服(方法同對(duì)照組)及俞氏化痰方煎服，組方：北蒼術(shù)15 g、六神曲12 g、香附15 g、姜半夏12 g、茯苓12 g、當(dāng)歸15 g、枸杞15 g、桑椹15 g、郁金12 g、玫瑰花12 g、皂角刺15 g、夏枯草15 g、海藻15 g、石菖蒲15 g、炒白芍15 g、陳皮9 g，1劑/d,由海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一制備成水煎劑約300 mL，150 mL/次，2次/d，經(jīng)期停服。2組患者均連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期，并于治療后隨訪3個(gè)月。

1.8觀察指標(biāo)

1.8.1體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比及臨床癥狀評(píng)分 記錄2組患者治療前后BMI、腰臀比(腰圍/臀圍)及多毛、痤瘡、黑棘皮癥評(píng)分。多毛參照Ferriman-Gallwey評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(評(píng)估部位包括上唇、下頜、胸、背上部、上腹部、下腹部、臂、腿)，痤瘡參照Rosenfield評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(按照無(wú)、輕微、輕、中、重、囊性記0,1,2,3,4,5分)，黑棘皮癥參照黑棘皮癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(0分：無(wú)黑棘皮癥；1分：頸部和腋窩有細(xì)小疣狀斑塊，伴/不伴受累皮膚色素沉著；2分：頸部和腋窩有粗糙疣狀斑塊，伴/不伴受累皮膚色素沉著；3分：頸部和腋窩、軀干粗糙疣狀斑塊，伴/不伴受累皮膚色素沉著)。

1.8.2中醫(yī)癥狀分布情況 記錄2組治療前后月經(jīng)不調(diào)、神疲肢倦、胸悶痰多、大便溏瀉、帶下量多患者構(gòu)成比。

1.8.3血清性激素及代謝相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后采集2組患者月經(jīng)周期第2～5天靜脈血，采用放射免疫法檢測(cè)血清性激素[T、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)]及代謝相關(guān)指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)及餐后30 min、60 min、120 min、180 min胰島素]水平，結(jié)合公式計(jì)算胰島素曲線下面積[IAUC=0.5×(FINS+餐后180 min胰島素)+0.75×餐后60 min胰島素+餐后30 min胰島素+餐后120 min胰島素]、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR = FPG×FINS/22.5)及胰島素敏感指數(shù)[ISI=1/(FPG×FINS)]。

1.8.4排卵率及妊娠率 統(tǒng)計(jì)2組患者的周期排卵率及有妊娠要求患者的妊娠率。2組患者治療及隨訪期間均連續(xù)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)體溫(BBT)，根據(jù)公式計(jì)算患者的周期排卵率，周期排卵率=排卵周期數(shù)/(排卵周期數(shù)+未排卵周期數(shù))×100%；有妊娠要求的患者，在治療期間于患者月經(jīng)周期的第5天聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸氯米芬膠囊(上海衡山藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H310211071，50 mg/d，連服5 d)，隨訪患者的妊娠情況并計(jì)算妊娠率，妊娠率=妊娠患者例數(shù)/有妊娠要求患者總例數(shù)×100%。

1.8.5綜合療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估2組綜合療效。痊愈：月經(jīng)恢復(fù)正常周期，各項(xiàng)臨床癥狀、中醫(yī)癥狀消失或基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)恢復(fù)正常，BBT雙相或妊娠；顯效：治療后月經(jīng)周期接近正常周期(42 d以內(nèi))，各項(xiàng)臨床癥狀、中醫(yī)癥狀明顯改善，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)一定程度恢復(fù)，BBT至少有一次雙相；有效：治療后月經(jīng)3個(gè)月內(nèi)來(lái)潮1次以上，各項(xiàng)臨床癥狀、中醫(yī)癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)一定程度恢復(fù)；無(wú)效：治療后月經(jīng)周期未見改變，各項(xiàng)臨床癥狀、中醫(yī)癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)無(wú)明顯變化。

1.8.6安全性 密切觀察2組患者治療及隨訪期間的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組患者一般情況比較 2組患者均完成研究，2組患者入組時(shí)年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組腎虛痰濕證多囊卵巢綜合征患者治療前基線資料比較

2.22組患者治療前后BMI、腰臀比及臨床癥狀評(píng)分比較 治療前，2組患者BMI、腰臀比及多毛、痤瘡、黑棘皮癥評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組患者BMI、腰臀比、黑棘皮癥評(píng)分和治療組患者痤瘡評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組患者痤瘡評(píng)分、黑棘皮癥評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組腎虛痰濕證多囊卵巢綜合征患者治療前后BMI、腰臀比及多毛、痤瘡、黑棘皮癥評(píng)分比較

2.32組患者治療前后中醫(yī)癥狀分布情況比較 治療前，2組患者月經(jīng)不調(diào)、神疲肢倦、胸悶痰多、大便溏瀉、帶下量多癥狀占比比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，治療組月經(jīng)不調(diào)、神疲肢倦、胸悶痰多、大便溏瀉、帶下量多癥狀占比均明顯低于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，對(duì)照組僅月經(jīng)不調(diào)癥狀占比明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組腎虛痰濕證多囊卵巢綜合征患者治療前后中醫(yī)癥狀分布情況比較 例(%)

2.42組患者治療前后血清性激素及代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組患者除T及LH外，其余各項(xiàng)性激素及代謝指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，對(duì)照組患者LH、LH/FSH及餐后60 min胰島素、餐后120 min胰島素、餐后180 min胰島素水平和IAUC均明顯降低(P均<0.05)；治療組患者E2、LH、LH/FSH、FINS、餐后60 min胰島素、餐后120 min胰島素、餐后180 min胰島素水平以及HOMA-IR、IAUC均明顯降低(P均<0.05)，ISI明顯升高(P<0.05)；治療后組間比較，治療組E2、LH/FSH、FINS、餐后120 min胰島素、餐后180 min胰島素水平及HOMA-IR、IAUC均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，ISI明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4～6。

表4 2組腎虛痰濕證多囊卵巢綜合征患者治療前后血清性激素水平比較

2.52組患者治療期間及隨訪期間排卵及妊娠情況比較 對(duì)照組121例、治療組124例患者無(wú)妊娠要求，治療組和對(duì)照組患者的周期排卵率分別為72.45%(539/744)和32.23%(234/726),治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組38例、治療組35例患者要求妊娠，治療組和對(duì)照組患者的妊娠率分別為45.71%(11/38)和28.95%(16/35)，治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 2組腎虛痰濕證多囊卵巢綜合征患者治療前后胰島素水平比較

表6 2組腎虛痰濕證多囊卵巢綜合征患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)比較

2.62組患者綜合療效比較 治療組總有效率為82.39%，對(duì)照組為48.42%，治療組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組腎虛痰濕證多囊卵巢綜合征患者治療3個(gè)月后綜合療效比較 例(%)

2.72組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對(duì)照組有6例(3.77%)出現(xiàn)惡心，33例(20.75%)出現(xiàn)胃納差、食欲不振，17例(10.69%)出現(xiàn)腹瀉癥狀，治療結(jié)束停藥后癥狀好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為35.22%(56/159)；治療組有11例(6.92%)出現(xiàn)胃納差、食欲不振，9例(5.66%)出現(xiàn)腹瀉癥狀，治療結(jié)束停藥后癥狀好轉(zhuǎn),不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.58%(20/159)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

PCOS是一種嚴(yán)重困擾育齡期女性身心健康的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，其病因病機(jī)復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境及精神心理因素密切相關(guān)[10]。PCOS患者發(fā)生生殖功能障礙、2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)顯著高于健康女性[11]。高胰島素血癥是PCOS的重要內(nèi)分泌特征之一，肥胖是伴有高胰島素血癥PCOS的重要臨床表現(xiàn)。有臨床研究報(bào)道，30%～75%的PCOS患者伴有肥胖，其肥胖類型多為中心性肥胖(腰臀比>0.85)[12-13]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，PCOS患者肥胖癥狀的發(fā)生與PCOS的發(fā)生發(fā)展互為因果，PCOS患者體內(nèi)增多的游離睪酮可增強(qiáng)α-腎上腺素的抗脂肪分解作用，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪積聚；另外體內(nèi)存在大量雄激素時(shí)，性激素結(jié)合球蛋白表達(dá)水平下降，增加的游離雄激素與脂肪組織中的雄激素受體相結(jié)合，使脂肪細(xì)胞分裂、脂肪生長(zhǎng)；而腹部和臟器脂肪的積聚也可進(jìn)一步導(dǎo)致高雄激素血癥的發(fā)生，兩者相互作用，相互促進(jìn)，以致惡性循環(huán)[14]。

中醫(yī)根據(jù)PCOS的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“無(wú)子”“斷緒”“癥瘕”等病癥的某些證候范疇。2016年形成的《多囊卵巢綜合征中西醫(yī)結(jié)合診斷分型規(guī)范專家共識(shí)(草案)》[15]將PCOS分為腎虛痰濕證、腎虛肝郁證、腎陰虛痰阻血瘀證3種證型。其中腎虛痰濕證PCOS臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或遲閉、量少色淡，其人多體型肥胖，或伴有神疲肢倦、咳喘痰多、大便溏瀉，帶下量多，舌淡苔白膩或伴有齒痕，脈沉或滑等?！兜は畏ㄐ囊酚性疲骸胺拾兹硕嗵禎??！比~天士在《臨證指南醫(yī)案》中也指出：“夫肌膚柔白屬氣虛，外似豐溢，里真大怯，蓋陽(yáng)虛之體，惟多痰多濕?！币虼顺鼗蚍逝值腜COS患者多屬痰濕之證?！毒霸廊珪るs證謨》：“五臟之病，雖俱能生痰，然無(wú)不由乎脾腎，蓋脾主濕，濕動(dòng)則為痰；腎主水，水泛亦有痰。故痰之化，無(wú)不在脾；而痰之本，無(wú)不在腎。所以凡是痰證，非此即彼，必與二臟有涉。”腎藏精，為先天之本、天癸之源，主人體的生長(zhǎng)發(fā)育與生殖，腎虛為PCOS的發(fā)病根本；腎主水，腎陽(yáng)虛不能制水，則水泛為痰；脾主運(yùn)化，為后天之本、氣血生化之源，腎陽(yáng)虛不能溫煦脾陽(yáng)，脾失溫煦，水濕失運(yùn)，聚而成痰，痰濁阻滯胞宮；或寒濕外襲，脾腎之陽(yáng)被困，氣化失司，水濕潴留，積而成痰，阻滯胞宮，沖任不通，月事不調(diào)?！兜は姆ā贰督鹭毅^玄》中明確闡述：“但凡婦人痰多體質(zhì)，大都為體肥氣虛，痰多可致月經(jīng)色淡、過(guò)期，經(jīng)血不及期而下多或經(jīng)閉不行?！薄毒霸廊珪るs證謨》：“水濕內(nèi)停，聚液成痰，痰濕壅滯沖任，致月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕。”由此可見，腎虛痰濕不僅是PCOS的重要致病因素，還是PCOS的重要病理產(chǎn)物，腎虛痰濕證是PCOS的基本證型之一。

目前對(duì)于超重或肥胖的PCOS患者，減重是治療的關(guān)鍵[16]。對(duì)PCOS患者首先推薦調(diào)整生活方式，克服個(gè)人不良飲食及生活習(xí)慣，但需要專業(yè)人士的指導(dǎo)以及患者的持之以恒，效果難以及時(shí)呈現(xiàn)，很多患者轉(zhuǎn)而尋求醫(yī)生的幫助。胰島素增敏劑如鹽酸二甲雙胍、吡格列酮等具有一定的治療作用，但對(duì)患者綜合臨床癥狀的改善并不明顯，同時(shí)也具有一定的不良反應(yīng)，很多患者不能耐受胃腸道等反應(yīng)而停藥，一定程度上影響其治療效果。中醫(yī)藥可以多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)PCOS患者的內(nèi)分泌代謝，恢復(fù)卵巢功能，促進(jìn)排卵及妊娠，且無(wú)藥物依賴性，安全性較好，但存在見效慢、患者依從性差等問(wèn)題，一定程度上制約了其臨床推廣應(yīng)用。如何解決中、西醫(yī)藥物在各自領(lǐng)域治療PCOS的弊端，充分發(fā)揮其治療優(yōu)勢(shì)，為PCOS患者提供更優(yōu)的治療方案，是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

俞氏化痰方是本團(tuán)隊(duì)根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論并結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)自主創(chuàng)制的治療腎虛痰濕證PCOS患者的臨床驗(yàn)方，方中以北蒼術(shù)、茯苓、姜半夏、枸杞子、桑葚子為君藥，以皂角刺、夏枯草、海藻、石菖蒲為臣藥，佐以當(dāng)歸、香附、白芍、郁金、玫瑰花，以陳皮、六神曲為使藥；全方重在補(bǔ)腎健脾、豁痰祛濕，輔以理氣、養(yǎng)血活血藥以通經(jīng)利水，在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中取得了較滿意的臨床療效，目前已申獲國(guó)家發(fā)明專利(一種治療肥胖型多囊卵巢綜合征的中藥組合物及其藥物制劑，ZL201410186011.3)。本研究發(fā)現(xiàn)，俞氏化痰方聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療腎虛痰濕證PCOS患者，可明顯改善患者月經(jīng)不調(diào)、痤瘡、神疲肢倦、胸悶痰多、便溏、帶下等癥狀，可顯著降低BMI、腰臀比，糾正性激素及內(nèi)分泌代謝紊亂，促進(jìn)患者排卵并有益于患者妊娠，其臨床總有效率顯著高于單純應(yīng)用鹽酸二甲雙胍，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于單純應(yīng)用鹽酸二甲雙胍。提示俞氏化痰方對(duì)鹽酸二甲雙胍具有一定程度的減毒增效作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。