糖尿病視網(wǎng)膜病變炎癥機制與中藥提取物干預(yù)的研究進(jìn)展

鄭雅琴，陳繼東，曾明星，向 楠，左新河，沈紫葳

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.陳如泉全國名老中醫(yī)傳承工作室，湖北 武漢 430061)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病臨床上最常見的微血管并發(fā)癥，是一種由多因素介導(dǎo)的病理、生理性疾病[1]。流行病學(xué)顯示，全球糖尿病患者數(shù)量在2040年將增長到6億[2]，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者占其中1/3[3]。本病主要是因糖代謝紊亂，毛細(xì)血管改變、阻滯及進(jìn)一步出現(xiàn)缺血缺氧，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管出現(xiàn)病變，若未得到及時控制，嚴(yán)重者會致盲[4]，對于DR患者，預(yù)防及早期治療尤為重要。目前尚未完全明確DR的發(fā)病機制，近年有研究表明，慢性炎癥反應(yīng)在DR的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[5-6]，針對本病不同分期、不同適應(yīng)證，采用口服藥物、局部注射激素和手術(shù)治療，雖能發(fā)揮不同程度的療效，但存在手術(shù)風(fēng)險、長期服藥的不良反應(yīng)、藥品及檢查費過高等問題，加重患者的心理壓力及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。因此，可以運用中醫(yī)病證結(jié)合、內(nèi)外同治的臨床思維，發(fā)揮中藥多靶點、多層次、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，針對DR的炎癥機制，深入探索中醫(yī)藥治療方法。

1 炎 癥

1.1炎癥細(xì)胞與DR 白細(xì)胞黏附、聚集至血管壁是啟動炎癥反應(yīng)最重要的病理過程之一，白細(xì)胞淤積，出現(xiàn)視網(wǎng)膜血液循環(huán)障礙，促使發(fā)生發(fā)炎癥反應(yīng)[7]。Obasanmi等[8]研究發(fā)現(xiàn), 在DR患者血清中中性粒細(xì)胞明顯高于對照組, 且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比(NLR)作為DR的獨立風(fēng)險因素，與DR患者病情進(jìn)展緊密聯(lián)系[9]。糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者在高血糖的狀態(tài)下，視網(wǎng)膜組織中存在醛糖還原酶的堆積，可活化小膠質(zhì)細(xì)胞，增強其表達(dá)并釋放炎癥因子，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)變性和加速血管生成，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷[10]。大膠質(zhì)細(xì)胞可通過釋放生長因子和細(xì)胞因子，進(jìn)而對紊亂的視網(wǎng)膜微環(huán)境的調(diào)控逐漸產(chǎn)生影響，使其失去代償，從而參與及導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[11]。同時，炎癥細(xì)胞還可通過釋放炎癥因子間接參與DR炎癥反應(yīng)，在增殖性DR患者玻璃體液中與Th17細(xì)胞有關(guān)的IL-4、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子水平顯著高于外周血，并和疾病的發(fā)生發(fā)展及病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。DR患者眼部的組織中免疫細(xì)胞的失?；罨氨磉_(dá)與DR患者病情密切相關(guān)，可通過抑制免疫細(xì)胞的活化來減緩DR患者病情的發(fā)生發(fā)展。

1.2炎癥因子與DR

1.2.1白細(xì)胞介素(IL) IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并且作用在多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，其中IL-6、IL-17、IL-18、IL-23、IL-1β與DR的炎癥機制密不可分。IL-1β作為一種致炎性的重要因子，其水平的異?？芍卵芄δ苷系K及細(xì)胞凋亡。在增殖性DR患者血清及玻璃體液中IL-1β水平均有一定程度升高且高于正常對照組[13]，在予以環(huán)孢菌素抗炎抑制后，IL-1β水平明顯降低，可一定程度上改善DNA損傷和減輕細(xì)胞凋亡[14]。IL-6作為一種廣泛的促炎性細(xì)胞因子，多介導(dǎo)急性炎癥慢性化，由活化的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞分泌而來。Suzuki等[15]發(fā)現(xiàn)IL-6在增殖性DR患者玻璃體液升高，同時，未接受術(shù)前全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(PRP)的患者術(shù)后炎癥出現(xiàn)的可能性更大，這與DR患者玻璃體內(nèi)較高水平的IL-6密切相關(guān)。而且研究表明IL-17A、IL-23、IL-8、IL-4等其他種類的白細(xì)胞介素在DR患者中均有不同程度的升高[16-17]。例如：IL-17A在DR患者的病程中參與炎癥反應(yīng)及形成新生血管，IL-17A及IL-17RA可激活Müller細(xì)胞，致使其發(fā)生功能障礙，通過使用單克隆抗體阻斷可顯著緩解視網(wǎng)膜血管滲出，改善Müller細(xì)胞的功能障礙，還可以減輕神經(jīng)元退行性病變和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡[18]。

1.2.2腫瘤壞死因子(TNF) TNF是對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，對正常細(xì)胞卻無毒性作用的一種細(xì)胞因子，根據(jù)來源及結(jié)構(gòu)可分為TNF-α、TNF-β，其中TNF-α與DR的炎癥反應(yīng)存在密切相關(guān)性。TNF-α作為炎癥因子之一，可參與眼部局部組織的炎癥反應(yīng)，其主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面，通過破壞糖尿病患者視網(wǎng)膜血管的屏障，使其局部缺氧、增加血管通透性，達(dá)到刺激血管，形成眼內(nèi)新生血管的結(jié)果[19]。Takeuchi等[12]的研究顯示，DR患者的玻璃體中的TNF-α水平明顯高于外周血，并在一定程度上可反應(yīng)病情的嚴(yán)重程度。有研究證實，依那西普作為TNF-α抑制劑，可通過抑制DR大鼠視網(wǎng)膜中TNF-α的表達(dá)，減輕視網(wǎng)膜滲漏量、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)[20]。

1.2.3血管生長相關(guān)因子 增殖性DR患者的新生血管形成與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管生成素(Ang)和色素上皮衍生因子(PEDF)等血管生長相關(guān)因子在視網(wǎng)膜組織失常表達(dá)有相關(guān)性。在高糖、缺氧環(huán)境下可誘導(dǎo)VEGF的顯著表達(dá)，VEGF可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)來提高血管通透性，促進(jìn)白細(xì)胞黏附、遷移而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[21]；VEGF還可以通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的生理改變及增加MMP-2、MMP-9、MMP-14的表達(dá)，加速水解在細(xì)胞外的基質(zhì)蛋白及形成視網(wǎng)膜組織中新生血管[22]。研究表明，VEGF水平在增殖性DR患者玻璃體中顯著增高[17]。目前，康柏西普、雷珠單抗等抗VEGF藥物在臨床上開始使用，可通過降低DR患者玻璃體腔內(nèi)的VEGF表達(dá)來達(dá)到抑制新生血管生長的作用[23-24]。血管生成素中的Ang-2與DR關(guān)系密切，Ang-2水平在增殖性DR患者玻璃體及血清中顯著升高，在缺氧時Ang-2促進(jìn)新生血管形成，并且其表達(dá)水平與DR患者的嚴(yán)重程度及VEGF水平呈正相關(guān)[25]。PEDF是一種由RPE細(xì)胞合成，可在眼部組織中高度表達(dá)的糖蛋白，有抗氧化、抗炎、保護細(xì)胞等作用。PEDF可通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及由過氧化氫導(dǎo)致RPE凋亡來引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，或者通過激活NF-κB、ERK1/2信號通路來降低谷氨酸鹽等介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，最終減少神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡及抑制新生血管生成[26-27]。有研究證實，向DR大鼠玻璃體腔注射PEDF，可通過減少ICAM-1、MCP-1等炎性因子來增加細(xì)胞連接蛋白的表達(dá)來降低對血-視網(wǎng)膜屏障的破壞程度，減輕DR大鼠早期視網(wǎng)膜神經(jīng)和血管損傷，進(jìn)一步緩解DR病情加重[28]。

1.2.4趨化因子 趨化因子是一類可促進(jìn)炎性細(xì)胞在組織中滲出的低分子蛋白質(zhì)?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)是CXC族趨化因子的一員，受體為CXCR4，主要作用是趨化白細(xì)胞和造血干細(xì)胞。SDF-1主要參與抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的過程及通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，血管通透性增加，形成新血管，可出現(xiàn)糖尿病患者視網(wǎng)膜局部的水腫及視力的損傷[29]。研究進(jìn)一步證明，SDF-1在DR患者中除可形成視網(wǎng)膜新生血管，還與VEGF水平呈正相關(guān)性[30]。單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)屬強效趨化因子，受體為CCR2，通過趨化刺激單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生促炎介質(zhì)和過氧化物，導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障功能障礙和新生血管生成[31]。DR患者的房水、玻璃體中的MCP-1水平可見明顯增高，在DR患者發(fā)病過程中有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用[32]。Nawaz等[33]的研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病小鼠中可見MCP-1表達(dá)異常，其水平隨著巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量增加而不斷上升，同時在研究中運用MCP-1基因敲除小鼠，小鼠內(nèi)的單核細(xì)胞對糖尿病誘導(dǎo)及視網(wǎng)膜血管破壞的浸潤明顯降低。其他CXCL4、CXCL9、CXCL10等眾多趨化因子水平在增殖性DR患者玻璃體液中均可見不同程度的升高[34]。

1.2.5黏附分子 黏附分子在DR炎癥反應(yīng)中可通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的黏附作用,引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、死亡及血網(wǎng)屏障功能障礙。黏附分子成為多種內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)記物之一﹐促進(jìn)并參與炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞增殖、活化及浸潤等多個過程。有研究表明細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)在PDR患者血清和玻璃體液表達(dá)顯著升高﹐并且血清中ICAM-1水平與VEGF水平、視網(wǎng)膜病變及微血管損傷程度均為正相關(guān)[35-36]，與視網(wǎng)膜外界膜及內(nèi)/外節(jié)段交接處的損傷有關(guān)聯(lián)[37]。

1.3信號通路與DR

1.3.1NF-κB/NLRP3增殖小體信號通路 NF-κB作為普遍存在真核細(xì)胞中不可缺少的轉(zhuǎn)錄因子，可分為5個亞型，多以p50/p65二聚體為表達(dá)形式。在生理情況下，NF-κB與IkB形成復(fù)合物處于沉默狀態(tài)，當(dāng)接收到異常刺激時，NF-κB被持續(xù)激活，促進(jìn)炎性因子的異常表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答、細(xì)胞增殖凋亡等[38]。Li等[39]的研究顯示，在高糖環(huán)境下，Nurr1的表達(dá)可抑制NF-κB的亞基P56的核轉(zhuǎn)換，通過調(diào)節(jié)NF-κB/NLRP3增殖小體信號使得Müller細(xì)胞活化和增殖，從而抑制DR小鼠的炎癥反應(yīng)。Toll樣受體(TLRs)作為NF-κB上游信號調(diào)節(jié)因子，可通過活化IKB的激酶使IKB磷酸化，然后與NF-κB分離，使NF-κB被激活。Aslanidis等[40]發(fā)現(xiàn)在DR小鼠視網(wǎng)膜中可見TLR-4高表達(dá)，其通過激活NF-κB通路，促進(jìn)IL-6、TNF-α等炎性因子分泌，誘導(dǎo)DR的炎癥反應(yīng)。

1.3.2NLRP3/Caspase-1/IL-1β信號通路 目前，眾多臨床及動物實驗研究數(shù)據(jù)表明，NLRP3/Caspase-1/IL-1β作為經(jīng)典信號通路被廣泛運用。Caspase作為促炎及促凋亡因子，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和炎癥應(yīng)答，NLRP3通過識別外來危險信號分子被激活，并NLRP3炎癥小體可調(diào)控并激活Caspase-1，介導(dǎo)IL-1β等強效促炎介質(zhì)的釋放表達(dá)，最終導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)[41-42]。研究表明，IL-1β水平在DR患者血清中高于非DR患者的1倍，IL-1β在高水平的狀態(tài)下可出現(xiàn)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞變性，并且NLPR3通路調(diào)控其分泌、表達(dá)，最終可促進(jìn)并加速DR炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[43]。

2 中醫(yī)對DR炎癥的認(rèn)識及治療

2.1中醫(yī)對DR的認(rèn)識 劉完素《宣明論方·消渴總論》中提及“消渴一證，可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”，記載了消渴可以導(dǎo)致雀目的發(fā)生，DR歸屬于“消渴目病”“視瞻昏渺”“暴盲”“云霧移睛”等范疇。戴元禮在《秘傳證治要訣·三消》記載:“三消久之，精血既虧，或目無見，或手足偏廢如風(fēng)疾，然此證消腎得之為多，但用治下消中諸補藥，滋生精血自愈”；王肯堂《證治準(zhǔn)繩》提出“三消久之，精氣虛虧則目無所見”。眾多醫(yī)家認(rèn)為DR因消渴病日久，逐漸腎精耗損，精血無以濡養(yǎng)目竅所致，屬內(nèi)傷損傷性疾病[44-45]。其核心病機為氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻，病性屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜，本虛多指氣血、陰陽、臟腑巨虛，標(biāo)實由瘀血、痰濁、水濕停留。故目前中醫(yī)辨證論治DR多為補益肝腎、益氣養(yǎng)陰、祛瘀通絡(luò)為基本治法。

2.2中醫(yī)治則 劉慧穎等[46]以益氣補腎祛瘀為則，擬逐瘀固本方(當(dāng)歸、山藥、赤芍、桃仁、人參、熟地黃、山茱萸、麥冬、天冬、決明子、水蛭)，用藥后發(fā)現(xiàn)ICAM-1、VEGF水平低于基線，較對照組顯著下降。邸莎[47]用仝小林院士自擬的益氣通絡(luò)方(由生黃芪、桂枝、三七粉、水蛙等組成)/活血通絡(luò)方(由生大黃、桃仁、三七粉、水蛙等組成)配方顆粒治療STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠，發(fā)現(xiàn)通過TNF-α表達(dá)上調(diào)可激活NF-κB，增加T1DM大鼠血清中IL-6、IL-1β等促炎因子表達(dá)，同時，模型組大鼠血清中ROS、MDA、iNOS、NO均顯著升高，表明益氣通絡(luò)方/活血通絡(luò)方可基于PRC2/p38 MAPK通路，降低炎癥反應(yīng)及抑制氧化應(yīng)激，保護視網(wǎng)膜細(xì)胞，達(dá)到防治并延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的雙重效益。賈瓊[48]通過運用具有益氣生津、活血通絡(luò)之效的芪明顆粒(黃芪、葛根、地黃、枸杞子、決明子、芫蔚子等)治療氣陰兩虛型糖尿病微血管病變眼腎損害患者，結(jié)果表明糖尿病微血管病變眼腎損害患者血清中NF-κB、MCP-1、TNF-α水平較治療前均有明顯下降，說明芪明顆?？赏ㄟ^降低炎癥因子的水平，對氣陰兩虛型糖尿病微血管病變眼腎損害產(chǎn)生保護作用。李坤夢等[49]遵循補養(yǎng)氣陰、化瘀通絡(luò)的治療原則，組滋腎健脾化瘀片(葛根、黃芪、干生地、田七、大黃、山萸肉、石決明、制乳香、山楂、雞血藤)，用藥后發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1β、VEGF水平較對照組明顯下降，而且還通過降低AGEs和受體RAGE結(jié)合，減少對NF-κB的刺激，通過AGEs/RAGE/NF-κB信號通路減少IL-6、IL-1β等下游炎癥因子的表達(dá)，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的。黃夢哲[50]通過活血祛瘀通絡(luò)法自擬經(jīng)驗方(黃芪、當(dāng)歸、赤芍、桃仁、紅花、生地黃、蒲黃、枸杞子、女貞子、水蛭)，用藥后DR患者血清中VEGF、ICAM-1、Ang-2水平顯著低于對照組。以上研究表明中醫(yī)運用健脾補腎、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀法治療DR炎癥可獲得一定療效。

2.3中藥提取物

2.3.1丹參提取物 丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功效，丹酚酸A(SAA)為丹參的天然多酚提取物，具有抗炎、抗腫瘤、保護心肌等作用。馬全鑫等[51]研究發(fā)現(xiàn)肥胖糖尿病(ZDF)大鼠在予以丹酚酸 A治療后，IL-1β、IL-6水平，ox-LDL、MDA含量及Lp-PLA2活性較對照組明顯降低，說明SAA可通過抑制慢性炎癥、防止脂質(zhì)過氧化改善ZDF大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變,降低白內(nèi)障發(fā)生率。

2.3.2黃芪提取物 黃芪為豆科植物蒙古黃芪的根，具有補氣固表、托毒排膿、利尿、生肌之功效，黃芪多糖(APS)和黃芪苷是其主要的有效活性成分，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用。閆豐華等[52]研究發(fā)現(xiàn)，用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病視網(wǎng)膜病變小鼠，用APS治療后，APS組血清胱抑素C、TNF-α、VEGF和p-Akt表達(dá)水平均低于模型組，黃芪多糖可緩解STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠視網(wǎng)膜損傷及炎癥反應(yīng)。吳璧等[53]運用APS治療KKAy糖尿病小鼠，結(jié)果表明KKAy糖尿病小鼠組較對照組血糖、血胰島素水平及視網(wǎng)膜組織中TNF-α表達(dá)顯著下調(diào)，APS能通過減輕TNF-α表達(dá)，緩解胰島素抵抗，改善糖尿病KKAy小鼠視網(wǎng)膜病變。

2.3.3葛根提取物 葛根為豆科植物野葛的干燥根，具有退熱解肌、生津止渴、升陽止瀉之功效，主要起作用的活性成分是葛根素，具有降血糖、抗心絞痛、保護神經(jīng)、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡等作用。張啟明等[54]證實用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠用葛根素治療后，DR大鼠中Nrf2、pERK、MDA、IL-1β、TNF-α水平較正常對照組明顯下降，但SOD水平明顯升高，表明葛根素可通過抑制Nrf2/ERK信號通路，不僅能降低炎癥反應(yīng)，還能有效地抑制氧化應(yīng)激，保護視網(wǎng)膜細(xì)胞，改善糖尿病視網(wǎng)膜病變。

2.3.4枸杞子提取物 枸杞子為茄科植物寧夏枸杞的成熟果實，有滋補肝腎、益精明目功效，枸杞多糖和?；撬崾蔷哂幸暰W(wǎng)膜保護作用的最主要的活性成分，具有抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用。Song等[55]通過研究高糖引起人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果表明, 枸杞提取物及?；撬釀┝恳蕾囆缘卦黾尤艘暰W(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體γmRNA、MMP-9表達(dá)和炎癥相關(guān)的環(huán)氧化酶2表達(dá)。張慧西等[56]研究表明枸杞多糖通過降低DR大鼠中VEGF、Ang-2、TNF-α、IL-1β、ICAM-1等炎癥因子的表達(dá)，減輕DR炎癥反應(yīng)。

2.3.5石斛提取物 石斛為蘭科植物金釵石斛、鼓槌石斛或流蘇石斛的新鮮或干燥莖，具有益胃生津、滋陰清熱之功效，包括石斛多糖、石斛酚、石斛堿及毛蘭素等多種生物活性成分，其具有抗氧化、抗炎及降血糖等作用。石斛酚可通過下調(diào)NF-κB p65、p-p65蛋白的表達(dá)，抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子活性，干擾TNF-α/NF-κB信號通路傳導(dǎo)，降低IL-6、IL-1β的mRNA的表達(dá)水平，減輕高糖環(huán)境下誘導(dǎo)的炎性損傷[57]。李靜文等[58]研究表明用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠用石斛多糖治療后，DR大鼠視網(wǎng)膜及血清中的IL-6、TNF-α的表達(dá)降低，可進(jìn)一步抑制VEGF表達(dá)上調(diào)，說明石斛多糖可通過干預(yù)DR炎癥機制，緩解DR病情發(fā)生發(fā)展。高瑋[59]通過對PERK-e IF2α-CHOP通路的研究發(fā)現(xiàn)，在予以毛蘭素干預(yù)后的高糖環(huán)境誘導(dǎo)下的恒河猴脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜內(nèi)皮RF/6A細(xì)胞中的IL-1、IL-6、TNF-α炎性因子的水平表達(dá)較對照組明顯降低，說明毛蘭素對DR發(fā)生發(fā)展具有保護作用，可在一定程度上改善DR的炎性反應(yīng)。

2.3.6三七提取物 三七為五加科植物三七的干燥根，具有化瘀止血、活血定痛之功效，三七總皂苷和三七多糖是目前主要的活性成分，具有擴血管、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用。周赫等[60]通過探索黃連總生物堿與三七總皂苷組合物對DR的保護作用，發(fā)現(xiàn)對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠予以黃連總生物堿與三七總皂苷組合物可使大鼠血清中IL-6、TNF-α及TC、LDL-C水平均明顯降低，說明黃連總生物堿與三七總皂苷組合物可以通過緩解炎癥反應(yīng)和糖脂代謝異常形成的正反饋調(diào)節(jié)來保護視網(wǎng)膜結(jié)。楊潔等[61]研究表明三七多糖可有效降低糖尿病小鼠的隨機血糖、糖耐量和肝糖原水平來控糖，并且三七鈦成分還可以通過抑制VEGF基因表達(dá)，降低血管通透性，從而減輕糖尿病誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變。

2.3.7銀杏葉提取物 銀杏葉為銀杏科植物銀杏的干燥葉，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛、斂肺平喘、化濁降脂之功效，銀杏葉主要活性成分為黃酮糖苷、銀杏苦內(nèi)酯和多糖，具有擴張血管、抗氧化、保護神經(jīng)細(xì)胞等作用。不同劑量的銀杏葉提取物可通過下調(diào)TNF-α、IL-1α、MMP-2和NF-κB p65的表達(dá)，對在高糖環(huán)境下的人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生保護作用[62-63]。李紅梅等[64]研究顯示杞菊地黃丸聯(lián)合銀杏葉提取物通過降低DR患者血清中TNF-α、s ICAM-1、IL-6等炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，減慢DR的發(fā)展進(jìn)程。

2.3.8人參提取物 人參為五加科植物人參的干燥根及根莖，具有大補元氣、補脾益肺、生津止渴之功效，人參皂苷是其主要起作用的活性成分，具有抗腫瘤、降血糖、調(diào)節(jié)免疫等作用。姚紅娥等[65]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷提取物可對視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞增殖抑制作用,并呈藥物劑量依賴性，延緩及抑制DR的發(fā)生發(fā)展。王皎皎等[66]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可通過降低DR大鼠視網(wǎng)膜組織的氧化應(yīng)激反應(yīng),激活PI3K/Akt/PKB信號通路,下調(diào)VEGF、ICAM-1等炎癥因子及Bad和cleaved-Caspase-3細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá),抑制炎癥和緩解細(xì)胞凋亡來改善DR大鼠的視網(wǎng)膜組織。

3 不足與展望

炎癥反應(yīng)及其機制在DR發(fā)生發(fā)展中逐漸被重視，中醫(yī)藥治療本病具有顯著優(yōu)勢，但對于作用機制的研究仍存在一定缺陷。第一，多個因素、環(huán)節(jié)、通路等共同產(chǎn)生作用促進(jìn)DR的炎癥反應(yīng)的發(fā)生，西醫(yī)治療本病目前尚無特效針對性藥物，其抗炎機制不明晰，尚需進(jìn)一步探討其促炎及抗炎發(fā)生發(fā)展的生理病理機制；第二，炎癥狀態(tài)下的DR病因病機、辨證分型、論治診療等方面缺乏依據(jù)及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；第三，針對中藥提取物對DR炎癥反應(yīng)的作用，缺乏與相關(guān)炎性因子、信號通路之間潛在關(guān)系的探討，尚需對其作用機制進(jìn)行體內(nèi)外實驗的進(jìn)一步的挖掘，才能促進(jìn)基礎(chǔ)科研成果向臨床成果轉(zhuǎn)化。因此，需要熟知DR發(fā)生發(fā)展中的炎癥機制的關(guān)鍵性特點，強調(diào)中醫(yī)辨證論治的規(guī)范性，在挖掘中藥活性成分作用機制的幫助下尋求全新的治療靶點，制定創(chuàng)新性的抗炎治療方案，更好更全面地服務(wù)于廣大的DR患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。