IgG4相關性垂體炎研究進展

張?zhí)m 鄧敏 范小云

IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一種由免疫介導的多系統(tǒng)、多器官的慢性炎癥性疾病，常表現(xiàn)為受累器官IgG4+漿細胞浸潤、纖維化和閉塞性靜脈炎，常常伴有血清IgG4水平升高(≥135 mg/dl)[1-3]，IgG4相關性垂體炎(IgG4-RH)是IgG4-RD在內分泌系統(tǒng)的表現(xiàn)。IgG4-RH是一種罕見疾病，目前以病例報道為主，但相關英文病例不足100例，臨床認識還相當不足，誤診、誤治時有發(fā)生。為提高對IgG4-RH的認識，現(xiàn)就其流行病學、發(fā)病機制、診斷、臨床特點和治療等方面的研究進展作一綜述。

一、流行病學

IgG4-RD全世界散發(fā)，亞洲報道病例數(shù)量較多，估計日本IgG4-RD的發(fā)病率為0.28～1.08/100 000人[4]。IgG4-RD垂體受累非常罕見，van der Vliet等[5]在2004年報道了首例IgG4-RH，隨后IgG4-RH逐漸被認識。目前IgG4-RH以病例報道為主，流行病學資料不足，估計發(fā)病率僅占全身IgG4-RD的1.5～1.7%[6-7]，迄今為止病例數(shù)量最多的回顧性研究結果顯示，IgG4-RH平均起病年齡為(64.2±13.9)歲，男性平均起病年齡為(67.5±9.8)歲，女性平均起病年齡為(56.4±18.6)歲，男女比例為2.4∶1[8]。

二、發(fā)病機制

IgG4-RD發(fā)病機制尚不清楚，目前普遍認為遺傳易感性、感染、過敏等與IgG4-RD有關，免疫紊亂發(fā)揮了重要作用，IgG4-RH發(fā)病機制與其類似。IgG4的產(chǎn)生主要由輔助性T細胞2(Th2細胞)控制，Th2細胞分泌的白細胞介素(IL)-4、IL-13和IL-5可促使IgG4增加、IgE合成及IgG4+漿細胞的分化。調節(jié)性T細胞(Treg細胞)分泌IL-10、Th2細胞因子和轉化生長因子(TGF)-β，前兩者有助于促進B細胞向IgG4+細胞分化，TGF-β可促進纖維化發(fā)展，Th2細胞與Treg細胞平衡維持著正常免疫功能。在遺傳易感性基礎上，當機體受到感染、過敏等刺激后Treg細胞明顯增多，促發(fā)免疫紊亂，IgG4-RD患者外周血和病變組織中Treg細胞即明顯增加[9]。此外，IgG4-RD受累組織中浸潤的淋巴細胞以CD4+毒性T細胞(CTLs)為主，可表達TGF-13、IL-1β和顆粒酶A，可能導致組織損傷及纖維化[10]。一些新的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10+濾泡調節(jié)性T細胞(Tfr細胞)在IgG4-RD患者外周血和淋巴組織中也呈高表達，大量的IL-10可促進B細胞增殖，抑制其凋亡，促進B細胞向IgG4+漿細胞或記憶B細胞轉化[11]。最新研究發(fā)現(xiàn)，Annexin A11[12]和galactin-3[13]等也可能通過抗原驅動免疫反應參與IgG4-RD發(fā)病。

三、診斷標準

IgG4-RH典型病理特征是垂體組織彌漫性腫大，其間有大量IgG4+淋巴細胞浸潤。2007年，Wong等[14]報道了第1例經(jīng)垂體活檢證實的IgG4-RH。雖然垂體活檢是診斷IgG4-RH的金標準，但其為侵入性檢查方法，為避免經(jīng)蝶竇手術的并發(fā)癥，2011年Leporati等[15]提出IgG4-RH替代診斷標準：(1)垂體單核細胞浸潤，淋巴細胞和漿細胞增多，每高倍鏡視野下可見10個以上的IgG4+細胞；(2)垂體MRI檢查可見蝶鞍腫塊和(或)垂體柄增粗；(3)其他組織活檢提示自身免疫疾病，伴有IgG4+細胞浸潤；(4)血清IgG4水平升高(>140 mg/dl)；(5)糖皮質激素治療后蝶鞍腫塊縮小，癥狀改善。滿足(1)、(2)+(3)、(2)+(4)+(5)時，IgG4-RH診斷成立。但IgG4-RH的診斷需謹慎，在未進行垂體組織活檢時，建議只在出現(xiàn)其他表現(xiàn)時，如其他器官受累和(或)血清IgG4水平升高，才可作出診斷。另垂體炎和肥厚性硬腦膜炎是IgG4-RD顱內受累的兩個主要表現(xiàn)，當患者出現(xiàn)硬腦膜炎或因糖皮質激素劑量減少而復發(fā)時，也應考慮診斷IgG4-RH[16]。

四、臨床表現(xiàn)

IgG4-RH常出現(xiàn)乏力、體重減輕、厭食、煩渴、多飲、多尿等非特異性癥狀，當有鞍區(qū)占位時可出現(xiàn)頭痛、視野缺損、視力下降、泌乳等癥狀。IgG4-RH常合并其他器官或部位受累，如腹膜后纖維化(26.2%)、米庫利茲病(25.0%)、淋巴結腫大(23.8%)和肺炎性假瘤和(或)間質性肺炎(20.2%)等[8]，出現(xiàn)受累器官或部位特異性癥狀。

IgG4-RH可累及腺垂體、神經(jīng)垂體及垂體柄，出現(xiàn)對應部位功能障礙。Li等[17]回顧性分析76例IgG4-RH患者的病例資料，結果顯示，垂體前葉功能減退14例(18.4%)，單純中樞性尿崩癥12例(15.8%)，全垂體功能減退44例(57.9%)；垂體前葉激素缺乏順序依次為促性腺激素(68.4%)、促腎上腺皮質激素(63.2%)、促甲狀腺素(59.2%)、生長激素(48.7%)、催乳素(42.1%)。然而，也有垂體功能正常的病例存在[18-19]。

IgG4水平升高作為IgG4-RD的一個重要特點。有文獻報道IgG4>1 350 mg/L診斷IgG4-RD的敏感度和特異度分別為97.0%和79.6%[20]。IgG4-RH也可出現(xiàn)IgG4水平升高，目前所有76例英文病例中有76.4%(42例)升高。然而，IgG4水平升高也可能發(fā)生在其他疾病中，如慢性炎癥狀態(tài)、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等，并非IgG4-RD的特異性指標。

MRI檢查是診斷垂體炎的重要手段，IgG4-RH常表現(xiàn)為垂體增大、垂體柄增粗或二者同時存在。垂體腫大者需與垂體瘤鑒別，垂體炎主要為損傷性信號，常伴有海綿竇浸潤，甚至包繞頸內動脈[21]。僅表現(xiàn)垂體柄增粗者需與生殖細胞腫瘤、朗格漢斯組織細胞增生癥、結節(jié)病等相鑒別，血及腦脊液甲胎蛋白(AFP)、β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、癌胚抗原(CEA)等可作為輔助診斷。

相關回顧性研究中IgG4-RH病例臨床特點見表1[8,15,17,22-23]，兩性之間呈現(xiàn)出一些差異，男性發(fā)病率更高，年齡更大，血清IgG4水平更高，合并的受累器官或部位更多，而女性則以孤立性垂體炎更多見；兩性在組織病理學特征和血漿細胞計數(shù)方面尚無法比較[24]。據(jù)此推測，IgG4-RH可能包括兩種不同形式：一種發(fā)生于60多歲的男性，主要是作為系統(tǒng)性IgG4-RD的一部分，具有高血清IgG4水平且有其他器官的參與；另一種發(fā)生于年輕女性，可能為只侵犯垂體的一種自身免疫疾病。

表1 相關回顧性研究中IgG4-RH病例的臨床特點

五、治療

IgG4-RH無統(tǒng)一標準的治療方案，目前認為與IgG4-RD治療方法基本相同。IgG4-RD對糖皮質激素普遍敏感，2011年日本國際共識指出皮質醇是治療IgG4-RD的一線藥物[25]，潑尼松的初始劑量通常為30～40 mg/d(0.6 mg/kg)，對于體重較高或進展較快患者，可適當增加劑量；對于癥狀較輕的患者，也可以使用較小的初始劑量。2～4周后開始每2周減量10%，維持治療劑量10 mg/d至少3個月[26]，隨后的維持劑量及使用時間根據(jù)患者具體情況確定，甚至可持續(xù)3年[27]。雖然糖皮質激素治療有效，但在減量、維持低劑量或停藥后，25%～50%患者可能出現(xiàn)病情反復或復發(fā)[28]，有研究提出血清IgG4水平可作為預測復發(fā)的指標[29]，但仍需更多研究進一步驗證。當疾病涉及垂體時，糖皮質激素仍是IgG4-RH治療的主要藥物，但在治療中需要評估，以做到個體化治療。垂體激素水平較低、垂體腫大或合并其他器官或部位受累的患者需使用較大劑量的糖皮質激素，如強的松龍(0.6 mg·kg-1·d-1)，然后逐漸減量。在目前發(fā)表的英文病例中，93.8%(60/64)的患者治療后垂體縮小[16]。某些老年患者使用小劑量糖皮質激素也可發(fā)揮很好的臨床療效[11]。對于無癥狀性垂體炎，可定期隨訪評估垂體激素水平和垂體MRI形態(tài)學。

對于病情較重或多系統(tǒng)受累患者，誘導緩解階段可同時聯(lián)用免疫抑制劑，少數(shù)無法使用糖皮質激素患者也可單獨使用[30]，如甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤及環(huán)磷酰胺等。據(jù)Caputo等[31]報道，使用潑尼松治療效果不佳的IgG4-RH，輔助應用咪唑硫嘌呤每次75 mg、每日2次，10個月后病情明顯緩解；尚健等[32]回顧性分析6例IgG4-RH發(fā)現(xiàn)，采用糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺維持治療，近期療效和遠期疾病控制均取得良好效果，可見免疫抑制劑同樣適用于IgG4-RH。

對于復發(fā)或難治性IgG4-RD，也可考慮使用生物化合物(利妥昔單抗)或生長抑制劑(他莫昔芬)治療。利妥昔單抗主要針對B細胞表面CD20抗原，使B細胞耗竭，減少IgG4+漿細胞產(chǎn)生，同時減少抗原呈遞細胞，進而阻止自身反應性T細胞再激活。既往有病例報道顯示，累及多個器官包括眼睛、淚腺、垂體、肺、膽囊和腸道的復雜性IgG4-RH采用糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后復發(fā)，更換為甲基強的松龍沖擊治療和利妥昔單抗治療后，患者達到完全緩解[33]，表明利妥昔單抗對復雜IgG4-RH同樣有效。

對于IgG4-RH除上述病因治療外，尚需必要的對癥治療，包括甲狀腺激素、抗利尿激素、性腺激素替代治療，補充維生素D和鈣劑及針對其他器官或部位受累治療，如尿道擴張術。

六、總結

IgG4-RH是一種罕見的垂體炎，典型臨床表現(xiàn)為垂體增大或(和)垂體柄增粗，其間有大量IgG4+淋巴細胞浸潤，常伴有垂體功能減退，多合并其他器官或部位受累，兩性的臨床特點存在差異。診斷應結合患者的臨床表現(xiàn)和實驗室、影像學及病理檢查結果綜合考慮。需與垂體瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、結節(jié)病及其他類型垂體炎相鑒別。IgG4-RH無統(tǒng)一標準的治療方案，糖皮質激素被公認為一線治療藥物，此外，咪唑硫嘌呤、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等也可選擇。由于既往研究均為病例報道或回顧性研究，仍需基礎研究和進一步的隨機對照研究來探索其發(fā)病機制，為診斷和治療策略提供循證學依據(jù)。