男性21羥化酶缺乏癥一例

李亞玲 袁剛 謝君輝

患者，男，26歲，因“發(fā)現(xiàn)無精癥4月余”遂于2018年10月26日入院?；颊呋楹笠恢蔽从?，4個月前就診于我院泌尿外科確診為“無精癥”，遂于我科進(jìn)一步診治。既往史：患者出生時，外生殖器發(fā)育正常，8歲時出現(xiàn)第二性征發(fā)育，身高明顯高于同齡人。成年后身高低于同齡人。家族史：家族成員發(fā)育正常，無不孕不育相關(guān)疾病史。體格檢查：身高156 cm，體重67.5 kg，BMI 27.74 kg/m2，上部量75 cm，下部量81 cm。全身體毛分布正常，全身皮膚黏膜無色素沉著。左右睪丸長徑分別為2.6 cm、2.5 cm，陰毛少許，分布于陰莖周圍，陰莖長約5 cm，TannerⅢ期。實(shí)驗(yàn)室檢查：血電解質(zhì)、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇(8AM、4PM、12MN)均無異常。促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)34.91 pmol/L(1.60～13.90 pmol/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)。性激素全套：睪酮6.59 ng/ml(1.75～7.81 ng/ml)，泌乳素11.05 ng/ml(2.64～13.13 ng/ml)，雌二醇62 pg/ml(≤47 pg/ml)，促黃體激素<0.20 mIU/ml(1.24～8.62 mIU/ml)，促卵泡激素0.13 mIU/ml(1.27～19.26 mIU/ml)，孕酮16.25 ng/ml(0.14～2.06 ng/ml)，雄烯二酮>35.0 nmol/L(3.7±0.9 nmol/L)，硫酸去氫表雄酮21 600 nmol/L(5 735±2 380 nmol/L)，17羥孕酮>60.0 nmol/L(3.5±1.2 nmol/L)。內(nèi)胰島素生長因子1(IGF-1)127.0 ng/ml(434.0±84.0 ng/ml)；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(IGFBP3)正常。尿17-羥皮質(zhì)類固醇激素51.52 μmol/24 h(8.30～27.70 μmol/24 h)；尿17-酮皮質(zhì)類固醇激素478.53 μmol/24 h(35.00～87.00 μmol/24 h)；尿香草扁桃酸(VMA)、尿高香草酸、尿腎上腺素、尿去甲腎上腺素、尿多巴胺、血漿間甲腎上腺素、血漿去甲變腎上腺素均正常。精液常規(guī)：無精子癥。影像學(xué)檢查：腎上腺M(fèi)RI：雙側(cè)腎上腺增粗，左側(cè)腎上腺區(qū)結(jié)節(jié)(圖1)，考慮雙側(cè)腎上腺增生。垂體MRI檢查結(jié)果未見異常。陰囊彩色超聲檢查結(jié)果：左側(cè)精索靜脈曲張，雙側(cè)睪丸體積偏小(左側(cè)睪丸2.6×1.5 cm、右側(cè)睪丸2.5×1.4 cm)。腎素-醛固酮檢查結(jié)果：腎素、血醛固酮、醛固酮/腎素比值均正常?？焖貯CTH興奮試驗(yàn)結(jié)果：ACTH注射后血皮質(zhì)醇水平無明顯升高，提示腎上腺皮質(zhì)功能減退，糖皮質(zhì)激素儲備功能不足。人絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激試驗(yàn)(三日法)結(jié)果提示雄激素合成酶缺陷。胰島素低血糖-促性腺激素釋放激素(GnRH)復(fù)合刺激試驗(yàn)見表1。低血糖刺激后生長激素(GH)>10 μg/L，可排除生長激素缺乏癥，但由于長期高水平雄烯二酮和硫酸去氫表雄酮，反饋性抑制促黃體激素(LH)、促卵泡激素(FSH)，導(dǎo)致垂體惰性。染色體核型分析：核型46XY。21-羥化酶(CYP21)基因檢測結(jié)果提示患者CYP21A2基因第2號內(nèi)含子存在I2g純合突變(圖2)。結(jié)合患者病史和檢查結(jié)果，考慮診斷為CYP21缺乏癥(21-OHD)。治療給予強(qiáng)的松5 mg每日1次口服?；颊叱鲈汉笪磸?fù)診，后失訪。

表1 胰島素低血糖-GnRH復(fù)合刺激試驗(yàn)結(jié)果

圖1 患者2018年10月27日腎上腺M(fèi)RI結(jié)果：雙側(cè)腎上腺增粗，左側(cè)腎上腺區(qū)結(jié)節(jié)，如箭頭所示

圖2 患者CYP21基因檢測結(jié)果

討 論

21-OHD是先天性腎上腺增生癥中最常見的一類，約占先天性腎上腺增生癥的95%[1]，主要是由于CYP21的缺乏導(dǎo)致腎上腺糖皮質(zhì)激素和(或)腎上腺鹽皮質(zhì)激素合成障礙而反饋性引起ACTH分泌增加，從而導(dǎo)致腎上腺增生、腎上腺來源的雄激素增多[2]。在皮質(zhì)激素合成過程中，CYP21分別催化孕酮和17-羥孕酮使其分別轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)酮和11-脫氧皮質(zhì)醇，后者再經(jīng)11-β羥化酶轉(zhuǎn)化分皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇[3]。由于CYP21功能缺乏或不足，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素不足，而雄激素合成增加。21-OHD根據(jù)臨床表現(xiàn)和激素水平可分為經(jīng)典型(失鹽型和單純男性化型)和非經(jīng)典型。21-OHD是常染色體隱性遺傳疾病，但女性發(fā)病率明顯高于男性[2]。

21-OHD與CYP21等位基因有關(guān)。分子遺傳分析結(jié)果表明,CYP21A2基因的突變常由基因置換、大規(guī)?；蚱稳笔Ш筒黄降鹊慕粨Q所致[4]。常見的突變包括P30L、V281L突變、2號外顯子點(diǎn)突變等[5]。P30L、V281L突變常見于非經(jīng)典型21-OHD，2號外顯子點(diǎn)突變常見于經(jīng)典型21-OHD[5]。New等[6]對440例非經(jīng)典型21-OHD的患者研究發(fā)現(xiàn)，21-OHD的突變基因型與其表型有一定的相關(guān)性，約99%的非經(jīng)典型21-OHD患者基因型與表型一致，僅1%的非經(jīng)典型21-OHD患者基因型和表型不一致。本例患者即是臨床表型和基因型不一致，其臨床表現(xiàn)為非經(jīng)典型，然而基因檢測為2號內(nèi)含子點(diǎn)，由C突變?yōu)镚。

21-OHD的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度與CYP21等位基因變異導(dǎo)致CYP21活性降低的程度有關(guān)[3,5]。失鹽型21-OHD其酶活性完全消失，新生兒在出生2周內(nèi)即可出現(xiàn)腎上腺危象危及生命[3]。單純男性化型21-OHD其酶活性仍保留1%～2%，可合成少量的醛固酮而避免新生兒腎上腺危象的出現(xiàn)[5,7]。非經(jīng)典型21-OHD其酶活性可保留20%～60%[5]，故臨床癥狀較輕。本例患者8歲左右出現(xiàn)第二性征發(fā)育，身高明顯高于同齡兒童，成年后身高明顯低于與同齡人，提示存在性早熟?；颊咭蚰行缘诙哉骱托怨δ軟]有明顯異常，一直到婚后因“不育癥”才就診，發(fā)現(xiàn)“無精癥”。起病比較隱匿，成年后才得以確診。本病例還需與松果體鈣化相鑒別，松果體可分泌褪黑素，松果體鈣化導(dǎo)致褪黑素分泌異常時患者常出現(xiàn)睡眠障礙，并伴有頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[8]；褪黑素分泌異常還可導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸分泌異常而表現(xiàn)出性早熟，性早熟常見于兒童或年輕人[8-9]。非經(jīng)典21-OHD患者主要表現(xiàn)為兒童時期的性早熟，骨齡超前，骨骺過早閉合而影響最終身高，男性患者通常其性功能不受影響，但雄激素過高可導(dǎo)致不育，因是男性患者，起病更為隱匿，成年后才得以就診。女性患者則可出現(xiàn)性功能減退和月經(jīng)紊亂如閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、不孕等，相比而言，在青春期有臨床表現(xiàn)相對易確診[4,6]。

男性非經(jīng)典21-OHD患者腎上腺來源的雄激素過多而引起的癥狀較輕，往往不易被發(fā)現(xiàn)，常因成年后不育而就診。目前有研究認(rèn)為造成男性21-OHD患者生育能力下降的最主要因素是睪丸腎上腺殘余瘤(TARTs)，其次是促性腺激素分泌被負(fù)反饋抑制，這兩種因素均可導(dǎo)致睪丸功能的損傷，最終影響生精功能[10]。而睪丸腎上腺殘余瘤是男性21-OHD患者不育和性腺功能受損的常見原因[11]。通過Pubmed查閱男性21-OHD不育病例報道，絕大多數(shù)患者都存在睪丸腎上腺殘余瘤。而這些報道中單純的21-OHD無睪丸殘余瘤患者僅有數(shù)例報道。本例為非經(jīng)典21-OHD患者且無睪丸殘余瘤。

Bouvattier等[12]對2011～2014年間確診的219例男性21-OHD患者分析發(fā)現(xiàn)無精癥患者約占42%。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在先天性腎上腺增生的男性患者中，與正常成年男子相比，精子的整體參數(shù)較差，而男性非經(jīng)典21-OHD患者治療不育的目標(biāo)主要是改善精子質(zhì)量[13]。對于非經(jīng)典21-OHD患者應(yīng)盡早補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素，以抑制ACTH的分泌，從而抑制腎上腺分泌過多的雄激素，使促性激素分泌正常，恢復(fù)睪丸生精和卵巢排卵功能。青少年和成人非經(jīng)典21-OHD應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代治療，如強(qiáng)的松(每日5.0～7.5 mg，分1～2次口服)、強(qiáng)的松龍(每日3～7 mg，分1～2次口服)或地塞米松(每日0.25～0.50 mg口服)[14]。糖皮質(zhì)激素治療過程中需注意患者性激素水平，隨時調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的劑量。

目前國內(nèi)外關(guān)于非經(jīng)典21-OHD的病例報道并不少見，但主要以兒童、成年女性多見，成年男性的報道相對較少。本例患者初診時以“無精癥”就診于泌尿外科，后轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科經(jīng)過一系列的檢查排除，確診為非經(jīng)典21-OHD。非經(jīng)典21-OHD的男性患者由于出生時沒有典型的外生殖器異常表現(xiàn)而易漏診，大多數(shù)患者因成年后身高低于同齡人或不育而就診。通過對本病例的報道及相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，建議在成年男性不育患者的診療過程中提高對21-OHD的認(rèn)識，可避免誤診及漏診，同時能予以早期干預(yù)提高患者生活質(zhì)量。