灸法治療中晚期癌癥患者癌因性疲乏的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析*

趙玢 黃仙保 李巧林# 鄭鵬煒 藍(lán)榮林

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)2020 級(jí)碩士研究生 南昌 330004；2 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；3 江西中醫(yī)藥大學(xué)2021 級(jí)碩士研究生 南昌 330004）

癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue,CRF）是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與近來(lái)活動(dòng)量不一致，腫瘤或腫瘤的相關(guān)治療密切相關(guān)，可阻礙日常工作與生活，病情發(fā)生快、程度較重、病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)及不可預(yù)知性是CRF 的顯著特點(diǎn)[1]。目前CRF 具體發(fā)病機(jī)制尚不明確[2]。根據(jù)相關(guān)研究可知，接受治療的癌癥患者皆會(huì)出現(xiàn)CRF 且表現(xiàn)程度不同，其發(fā)生率可達(dá)70%～100%[3]。許多患者CRF 發(fā)生較早，在被確診為癌癥時(shí)即存在，在積極治療的患者中甚至達(dá)90%[4]，疲乏在治療結(jié)束后仍持續(xù)數(shù)年[5]。CRF 是腫瘤患者最常見(jiàn)的癥狀，突出表現(xiàn)在中晚期癌癥患者中，因此緩解患者疲乏程度對(duì)提高其生存和生活質(zhì)量有重要意義[1]。當(dāng)前階段，治療CRF 的措施有藥物性干預(yù)治療以及非藥物性干預(yù)治療，臨床一般以非藥物性干預(yù)治療為主[1]。作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法的灸法，具有溫經(jīng)散寒、消瘀散結(jié)、扶陽(yáng)固脫、防病保健之功效[6]。從中醫(yī)角度出發(fā)，CRF 屬于“虛勞”病的范疇[7]，灸法恰適用于治療CRF。大量臨床研究結(jié)果證明了灸法治療CRF 的有效性和安全性[8～10]，但尚缺乏系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，使得研究結(jié)果的真實(shí)度和可信度遭到質(zhì)疑。為進(jìn)一步提供標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的相關(guān)臨床治療。本研究采用循證醫(yī)學(xué)的Meta 分析方法對(duì)灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的有效性和安全性進(jìn)行了客觀評(píng)價(jià)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 檢索策略 全面檢索國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM disc）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（WF）、PubMed、EMBASE、Cochrance Library、Web of Science 8 大數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)于無(wú)法獲得的原文內(nèi)容，則在江西中醫(yī)藥大學(xué)圖書(shū)館過(guò)刊資料庫(kù)進(jìn)行人工查閱獲得。中文檢索以“灸”或“灸法”或“艾灸”或“艾灸療法”并且“癌因性疲乏”或“癌性疲乏”或“腫瘤相關(guān)性疲勞”或“CRF”并且“中晚期”或“中期”或“晚期”為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；英文檢索以“Moxibustion”或“Moxa”或“Moxabustion”或“Cauterize”或“moxa stick moxibustion”或“mugwort”并且“cancer-related fatigue”或“cancer fatigue”或“cancer related fatigue”或“CRF”或“Empty labour”并且“intermediate and terminal cancer”為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索時(shí)間定為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年2月19日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：確診為CRF 的患者，按《美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)腫瘤分期手冊(cè)》（第8 版）被界定為癌癥Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[11]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效標(biāo)準(zhǔn)均明確，且患者民族、國(guó)籍、年齡段、癌癥種類(lèi)等均不作限制；（2） 研究類(lèi)型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomised Controlled Trials,RCTs）；（3）對(duì)照組干預(yù)措施不限，試驗(yàn)組干預(yù)措施為灸法，包含所有類(lèi)型的灸法，以及以灸法為主的聯(lián)合療法；（4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、Piper 評(píng)分量表、Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）、EORTC-QLQ-C30 評(píng)分、簡(jiǎn)易疲乏量表、免疫指標(biāo)、血液學(xué)指標(biāo)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非RCTs（2）重復(fù)文獻(xiàn)；（3）實(shí)驗(yàn)研究、理論、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta 分析、綜述；（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（5）腫瘤分期不符合中晚期；（6）灸法為非主要干預(yù)措施；（7）無(wú)法得到全文。

1.4 評(píng)價(jià)步驟與方法

1.4.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩位受過(guò)統(tǒng)一專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練的研究員分別依照上述標(biāo)準(zhǔn)檢索方式檢索文獻(xiàn)，完成后將檢出的全部文獻(xiàn)題錄信息導(dǎo)進(jìn)NoteExpress 軟件進(jìn)行管理，首先去除所有重復(fù)的文獻(xiàn)，再對(duì)所有文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞進(jìn)行審閱，剔除不符合要求的文獻(xiàn)，接著將剩余可能符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行全文通讀和復(fù)篩，最后納入完全符合的文獻(xiàn)。而后兩位研究員對(duì)對(duì)方納入結(jié)果進(jìn)行相互核查，若出現(xiàn)分歧將通過(guò)第三方來(lái)協(xié)調(diào)處理。

1.4.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)最終收入的文獻(xiàn)提供質(zhì)量評(píng)價(jià)與偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，其中主要內(nèi)容分為以下六大方面：（1）選擇偏倚；（2）實(shí)施偏倚；（3）測(cè)量偏倚；（4）隨訪偏倚；（5）報(bào)告偏倚；（6）其他偏倚。每個(gè)項(xiàng)目均有三種評(píng)價(jià)級(jí)別：低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)與不確定風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)結(jié)果由兩位評(píng)價(jià)人員進(jìn)行交叉審查，如果出現(xiàn)分歧將通過(guò)第三方協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.3 應(yīng)用軟件對(duì)已納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。二分類(lèi)資料（總有效率）采用優(yōu)勢(shì)比（Odd Ratio,OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)性資料（Piper 評(píng)分量表、Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分、EORTC-QLQ-C30 評(píng)分、簡(jiǎn)易疲乏量表）采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）當(dāng)作效應(yīng)量，二分類(lèi)資料和連續(xù)性資料的效應(yīng)量皆以95%置信區(qū)間顯示結(jié)果。若結(jié)果為P＜0.05，則表明其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之則表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)異質(zhì)性不顯著即P＞0.1 且I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型，在發(fā)表偏倚時(shí)選擇運(yùn)用漏斗圖加以研究分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照已制定的檢索策略和文獻(xiàn)資料收集整理方法，從8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索出文獻(xiàn)104 篇，包括英文文獻(xiàn)2 篇，中文文獻(xiàn)102 篇，并進(jìn)行查重，閱讀其文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文等，最終納入16 篇灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的RCTs 文獻(xiàn)，包括期刊論文14 篇，學(xué)位論文1 篇，會(huì)議論文1篇。

2.2 納入文獻(xiàn)特征 （1）研究類(lèi)型：灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的RCTs。（2）研究對(duì)象：所有文獻(xiàn)中納入的研究對(duì)象均為全國(guó)各級(jí)醫(yī)院門(mén)診及住院患者。除4 項(xiàng)RCTs[15,21,24,27]只有診斷標(biāo)準(zhǔn)之外，剩余12項(xiàng)RCTs 皆有明確的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。5 項(xiàng)RCTs[14,17,18,21,23]均參照了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組均采取灸法或以灸法為主的聯(lián)合療法，對(duì)照組中有11 項(xiàng)RCTs[12～13,16,19～24,26～27]采用對(duì)癥支持治療，采用藥物治療的有2 項(xiàng)[14～15]，采用常規(guī)干預(yù)的有2 項(xiàng)[18,25]，采用化療+單純觀察的有1項(xiàng)[17]。（4）結(jié)局指標(biāo)：4 項(xiàng)RCTs[14,18,21,25]采用總有效率為療效指標(biāo)，10 項(xiàng)RCTs[12～14,16,21～25,27]采用Piper 評(píng)分量表（PFS）評(píng)分，9 項(xiàng)試驗(yàn)[14-16,19,21～23,26,27]采用KPS 評(píng)分，4 項(xiàng)RCTs[15,17,20,24]采用EORTC-QLQ-C30 問(wèn)卷，5項(xiàng)RCTs[17～20,26]采用簡(jiǎn)易疲乏量表（BFI），6 項(xiàng)RCTs[12,20,22～23,25,27]采用免疫指標(biāo)，4 項(xiàng)RCTs[17,19,23,26]采用血液學(xué)指標(biāo)，1 項(xiàng)[13]采用健康調(diào)查量表（SF-36）評(píng)分，1 項(xiàng)[20]采用CFS 量表。見(jiàn)表1。

表1 灸法治療中晚期癌癥患者CRF 納入研究基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) （1）隨機(jī)：在納入的16 篇RCTs 中，有11 篇RCTs[12～14,17,18,20～22,24～26]采用隨機(jī)數(shù)字表法，有2 篇RCTs[16,23]按患者就診順序進(jìn)行隨機(jī)分組，有3 篇RCTs[15,19,27]僅涉及“隨機(jī)”二詞。（2）分配隱藏：所有納入RCTs 均未提及分配隱藏。（3）盲法：僅2 項(xiàng)RCTs 描述采用盲法，其中1 項(xiàng)[19]描述采用雙盲，另1 項(xiàng)[24]描述采用單盲。（4）數(shù)據(jù)完整性由表1 可知，所有文獻(xiàn)中只有3 項(xiàng)RCTs[19,21,26]報(bào)道了脫落退出病例的情況，其中2 項(xiàng)[21,26]報(bào)告了脫落原因，而1 項(xiàng)[19]未報(bào)告。（5）選擇性報(bào)告：除1 項(xiàng)RCT[22]以外，其余所有納入RCTs 都對(duì)預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)作出了報(bào)告。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.4 結(jié)局指標(biāo)Meta 分析

2.4.1 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者總有效率的Meta 分析 4 項(xiàng)RCTs[14,18,21,25]報(bào)道了總有效率，Meta分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.61，I2=0%可知4 項(xiàng)RCTs 間異質(zhì)性不顯著，故選用固定效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗(yàn)組即灸法組治療中晚期癌癥CRF患者的總有效率優(yōu)于對(duì)照組，OR=5.07，95%CI（3.18，8.07），Z=6.83，P＜0.000 01。見(jiàn)圖3。

圖3 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者總有效率的Meta 分析

2.4.2 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者PFS 評(píng)分的Meta 分析 4 項(xiàng)RCTs[12～14,25]報(bào)道了PFS 評(píng)分。Meta分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.004，I2=78%，可知4 項(xiàng)RCTs[12～14,25]間異質(zhì)性顯著，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗(yàn)組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的PFS 評(píng)分方面高于對(duì)照組，SMD=-1.19，95%CI（-1.76，-0.62），Z=4.09，P＜0.0001。見(jiàn)圖4。

圖4 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者PFS 評(píng)分的Meta 分析

2.4.3 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者KPS 評(píng)分的Meta 分析 4 項(xiàng)RCTs[14,19,21,26]報(bào)道了KPS 評(píng)分，Meta分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.000 01，I2=92%可知4 項(xiàng)RCTs 間的異質(zhì)性顯著，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗(yàn)組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的KPS 評(píng)分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，SMD=8.32，95%CI（4.45，12.20），Z=4.21，P＜0.0001。見(jiàn)圖5。

圖5 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者KPS 評(píng)分的Meta 分析

2.4.4 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者BFI 評(píng)分的Meta 分析 4 項(xiàng)RCTs[18～20,26]都報(bào)道了BFI 評(píng)分，Meta 分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.02，I2=70%，可知4 項(xiàng)RCTs 間異質(zhì)性顯著，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗(yàn)組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的BFI 評(píng)分方面強(qiáng)于對(duì)照組，SMD=-2.10，95%CI（-2.69，-1.51），Z=6.95，P＜0.000 01。見(jiàn)圖6。

圖6 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者BFI 評(píng)分的Meta 分析

2.4.5 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者EORTCQLQ-C30 評(píng)分的Meta 分析 3 項(xiàng)RCTs[17,20,24]報(bào)道了EORTC-QLQ-C30 評(píng)分，Meta 分析結(jié)果顯示：根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.003，I2=83%，可知3 項(xiàng)RCTs 間異質(zhì)性顯著，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，所得結(jié)果為，試驗(yàn)組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的EORTC-QLQ-C30 評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組，SMD=9.33，95%CI（4.26，14.40），Z=3.61，P=0.000 3。見(jiàn)圖7。

2.4.6 其他結(jié)局指標(biāo) 納入研究中的1 項(xiàng)RCT[13]報(bào)道了SF-36 量表評(píng)分，研究結(jié)果顯示：兩組在治療后SF-36 評(píng)分均較治療前有所升高（P＜0.01），且試驗(yàn)組評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），表明灸法治療中晚期癌癥CRF 患者在改善SF-36 評(píng)分上優(yōu)于對(duì)照組。有1 項(xiàng)RCT[20]報(bào)道了CFS 評(píng)分，研究結(jié)果顯示灸法治療中晚期癌癥CRF 患者在改善CFS 評(píng)分上明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)灸法治療中晚期癌癥患者CRF 總有效率編繪漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析，該漏斗圖表現(xiàn)為基本對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明總有效率存在發(fā)表偏倚的可能性并不大。因?yàn)檠芯科渌黜?xiàng)指標(biāo)的文獻(xiàn)都比較少，所以暫且未對(duì)其他指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。見(jiàn)圖8。

圖8 基于總有效率發(fā)表的漏斗圖

2.6 不良反應(yīng) 1 項(xiàng)RCT[26]中試驗(yàn)組有2例出現(xiàn)輕度水皰，水皰未經(jīng)特殊處理自然吸收，其余各項(xiàng)未提及不良反應(yīng)，表明灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的安全性較好。

3 討論

CRF 屬于中醫(yī)“虛勞”范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前還未清楚揭示CRF 的具體發(fā)生機(jī)理[2]，但已明確了其與癌癥本身治療的相關(guān)性，主要表現(xiàn)為乏力、疲倦、動(dòng)作遲緩、四肢沉重、情緒低落或煩躁、睡眠障礙或嗜睡、注意力不集中等。當(dāng)前，CRF 的干預(yù)措施分為非藥物性干預(yù)治療和藥物性干預(yù)治療[1]。非藥物性干預(yù)主要有如下幾類(lèi)：體育運(yùn)動(dòng)、心理上的干預(yù)、針灸推拿治療、營(yíng)養(yǎng)輔導(dǎo)、睡眠認(rèn)知行為療法以及明亮白光療法。藥物性治療包括中樞興奮劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇等，但用藥干預(yù)措施在臨床運(yùn)用上容易受到副作用影響，并且效果也比較局限。灸法是非藥物干預(yù)的一種治療手段，在CRF 的治療上取得了較好的療效。從中醫(yī)角度看，CRF 的病因病機(jī)特點(diǎn)主要為人體正氣不足，臟腑與經(jīng)絡(luò)功能衰弱，氣血陰陽(yáng)失調(diào)，并且兼夾痰飲或血瘀[28]?！鹅`樞·官能》提及“陰陽(yáng)皆虛，火自當(dāng)之，厥而寒甚，骨廉陷下……寒入于中，推而行之，經(jīng)陷下者，即火當(dāng)之”，闡明了灸之療法具有溫陽(yáng)散寒、補(bǔ)虛扶正、行氣活血之功效。因此灸法對(duì)于CRF 的治療有著獨(dú)特療效。

本研究結(jié)果表明，灸法治療中晚期癌癥患者CRF 療效確切，且優(yōu)于對(duì)照組?；诒狙芯?，推薦灸法運(yùn)用于中晚期癌癥患者CRF 的臨床治療。同時(shí)，由于本研究納入的文獻(xiàn)具有質(zhì)量普遍不高且樣本數(shù)小等缺點(diǎn)，故亟待通過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)高標(biāo)準(zhǔn)、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)，以明確其優(yōu)點(diǎn)，望今后的相關(guān)科研嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)方式進(jìn)行設(shè)計(jì)研發(fā)，以期更好地為系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析提供優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)，為臨床工作及研究者提供可靠有效的依據(jù)。