脂質因子在非酒精性脂肪肝病中作用機制研究進展

石項天 徐亞楠 王 猛 喬桐杉 喬 山 王滿倉 歐陽曉暉 蘇秀蘭

1.內蒙古自治區(qū)巴彥淖爾市醫(yī)院肝膽胰脾外科，內蒙古巴彥淖爾 015002；2.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心，內蒙古呼和浩特 010050

隨著人們生活水平不斷提高，食物能量攝入增加，生活習慣改變導致能量消耗減少，致使身體多余能量轉化為游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）儲存在遍布全身的脂肪組織（adipose tissue，AT）內。能量過剩又會誘發(fā)如肥胖、2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、高脂血癥、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）等代謝疾病。研究證明，AT不僅儲存能量，也具有內分泌功能，其分泌的多種脂肪因子，參與機體能量代謝和炎癥調節(jié)[1]。脂肪因子參與能量穩(wěn)態(tài)、脂肪細胞分化和胰島素敏感性等能量代謝的調控，通過分泌促炎和抗炎分子、激活代謝和免疫信號的來調節(jié)炎癥進展[2]。脂肪代謝紊亂會引起脂肪組織外其他器官脂肪沉積，脂肪因子參與肝臟的脂肪過度脂肪沉積即為NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）疾病發(fā)展的最重要因素。NAFLD 疾病發(fā)展過程中，伴隨各種脂肪因子作用機制不斷深入，更多的脂肪因子的作用機制在被不斷闡明?，F就脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內脂素、視黃醇結合蛋白4 等脂肪因子與NAFLD 相關性進行綜述，旨在說明其在疾病進展過程中的作用機制。

1 NAFLD

NAFLD 是一種非過度飲酒導致肝臟脂肪過度脂肪堆積的引起變性的代謝綜合征，涵蓋了從肝良性脂肪變、NASH、肝纖維化、肝硬化等多種肝臟疾病[3]。研究發(fā)現，NAFLD 發(fā)病常與肥胖、2 型糖尿病、血脂異常和代謝綜合征等代謝紊亂疾病相關。NAFLD 的發(fā)病機制包括脂毒性、腸道菌群構成、促炎細胞因子介導的炎癥攻擊、氧化應激等[4]。

NASH 是NAFLD 亞型之一，其病理以肝內脂肪堆積引起肝細胞損傷、炎性瘢痕愈合或纖維化等為特點，而持續(xù)的脂毒性、胰島素抵抗（insulin resistant，IR）、炎癥、氧化應激和膽汁酸毒性加劇了這個進程。人體脂肪組織中的甘油三酯脂解為FFA 經血轉運至肝臟受胰島素調控,而胰島素受體受損（即IR）誘導過多的脂肪酸向肝臟輸送，從而導致NASH[5]。機體炎癥發(fā)生時，脂肪細胞的c-Jun N 末端激酶磷酸化會使胰島素受體后信號傳導受損[6]。因此，脂肪組織炎癥和代謝紊亂被認為是NASH/NAFLD 發(fā)病的重要機制，但具體的作用機制還未完全被闡明[7]。

2 脂肪因子

脂肪組織的脂肪細胞儲存著大量甘油三酯，其在禁食期間釋放，用以發(fā)揮調節(jié)體溫和保護機械器官的功能。目前發(fā)現，AT 具有合成和分泌許多激素及600 多種脂肪因子、細胞因子的功能[8]。它們由脂肪組織中脂肪細胞、巨噬細胞、泡沫細胞、中性粒細胞、成纖維細胞等細胞分泌，向中樞、消化、免疫、脈管等系統(tǒng)中目標發(fā)出脂肪組織功能狀態(tài)信號，并參與調節(jié)食欲和飽腹感、脂肪分布、胰島素分泌和敏感性、能量消耗、炎癥[9]。目前已探知的脂肪因子家族包括瘦素、脂聯(lián)素、視黃醇結合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）、抵抗素、內脂素等。脂肪組織功能障礙引起脂肪因子分泌比例失衡，可能導致一系列肥胖相關疾病。

肥胖人群中NAFLD 和NASH 的患病率高達90%，其原因在于肝臟在脂肪和葡萄糖能量代謝調節(jié)紊亂，導致異位脂肪在肝細胞積累。多項研究發(fā)現，AT 的脂解異常增加會使肝臟脂肪沉積；AT-肝臟信號軸為調節(jié)全身代謝穩(wěn)態(tài)提供了基礎，以脂肪因子為中心的角度理解脂肪組織和肝臟之間串擾是非常重要的[10]。尤其是各種脂肪因子在調節(jié)肝臟脂質代謝方面發(fā)揮著重要作用。

3 脂肪因子在NAFLD 中作用機制

肥胖者脂肪組織中脂肪細胞病理性增生和肥大，部分脂肪因子分泌異常，脂肪組織過度分解，FFA 增多及載脂蛋白異常，誘發(fā)全身低度炎癥[11]。肝臟內多種脂肪因子相互作用失衡，導致脂肪代謝穩(wěn)態(tài)被打亂，這些均與NAFLD 的肝臟脂肪過度累積、IR 和肝纖維化等密切相關。

3.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種脂肪細胞衍生通過兩個受體（ADIPOR1、ADIPOR2）作用于AMP 活化蛋白激酶信號或可能受T-鈣黏蛋白調節(jié)的抗炎介質。脂聯(lián)素抑制脂肪中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達，誘導人白細胞中白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-10 受體拮抗劑等抗炎基因的表達[12]。脂聯(lián)素具有抗炎、抗胰島素抵抗、抗纖維化和抗腫瘤作用，與NASH/NAFLD、IR、T2DM 及代謝紊亂等負相關，可增強葡萄糖和脂肪酸氧化，提高胰島素敏感性，減少斑塊形成，并增加醛固酮的產生[13]。在肝臟中，脂聯(lián)素激活AMP 依賴的蛋白激酶[adenosine 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase AMPK]和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）通路，下調糖異生過程相關基因（即磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、乙酰輔酶A 羧化酶）抑制糖異生，并促進FFA 氧化并抑制脂肪生成[14]。研究顯示，NAFLD 患者的脂聯(lián)素水平與肝臟脂肪變性、壞死性炎癥和纖維化的嚴重程度呈負相關。低脂聯(lián)素血癥可能在從NAFLD 到NASH 的進展的病理生理過程中發(fā)揮重要作用[15]。此外，脂聯(lián)素缺乏使過氧化物酶體增殖物激活受體下調，而使高脂飲食小鼠TNF-α 和FFA 增加致葡萄糖耐受不良和肥胖。同樣，高脂飲食的脂聯(lián)素基因敲除小鼠肝臟TNF-α 表達顯著增加，證明了脂聯(lián)素的缺乏會促進肥胖、高脂血癥、脂肪性肝炎、肝纖維化和腺瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展[16]。脂聯(lián)素誘導肝臟星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）凋亡并對其抑制，影響庫普弗細胞的存活，從而改善肝纖維化[17]。因此，脂聯(lián)素類似物可作為未來臨床NASH/NAFLD 治療一個具有潛在意義的方案。

3.2 瘦素

瘦素由具有分泌功能脂肪組織產生的一種類固醇激素，其表達受胰島素和糖皮質激素的調控，在脂肪組織中表達并分泌到循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮作用[18]。瘦素通過靶向下丘腦弓狀核中表達瘦素受體B 型的神經元來介導脂肪-大腦交流，分泌神經肽Y 和阿片樣肽黑素皮質激素原，并調節(jié)控制食欲和能量平衡[19]。在NAFLD 患者中，肥胖患者的血清瘦素水平顯著升高，而通過減重手術6 個月后其血清瘦素水平明顯降低[20]。我國一項研究表明，一些瘦素受體多態(tài)性也可能與代謝性肝病有關。瘦素受體K109R 和Q223R 的多態(tài)性可能會增加患NAFLD 和冠狀動脈粥樣硬化的風險，而血清瘦素水平升高也與肝臟炎癥和纖維化的嚴重程度相關[21]。此外，瘦素具有一定促炎功能，能誘導炎癥細胞因子的表達，這可能反過來使脂肪細胞釋放瘦素。在肥胖癥患者中，瘦素不能糾正高血糖，這可能與代謝失調和肥胖導致的“瘦素抵抗”有關，它最終導致進食過多、肥胖、IR 和脂肪肝[22]。

瘦素可誘導肝形狀細胞激活和增殖，削弱肝纖維化的降解，同時抑制TRAIL 及FasL，并可通過誘導肝星狀細胞中轉化生長因子（transforming growth factor beta，TGF-β）和結締組織生長因子的表達，使TGFβ1、血管生成素-1、血管內皮生長因子、Ⅰ型膠原蛋白轉錄增加，從而加重了NALFD 肝纖維化[23]。有研究提示，單純性脂肪變性和NASH 患者的血清瘦素量與NAFLD 嚴重程度呈正相關。二甲雙胍雖沒有被證明是治療人類NASH 的有效療法，但其能夠上調小鼠瘦素受體表達，同時降低甘油三酯水平，改善肝脂肪代謝[24]。

3.3 抵抗素

抵抗素是一種多由脂肪組織內單核/巨噬細胞分泌脂肪因子，其可能與IL-1、IL-6、IL-12 和TNF-α 等依賴核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）促炎因子激活的炎癥反應有關[25]。在一項針對NAFLD 者的肝臟活檢NAFLD 活動評分，證明參與者的肝纖維化程度與血清中抵抗素、IL-8、單核細胞趨化蛋白1、可溶性IL-1 受體和TNF-α 水平升高有關[26]。Wen 等[27]研究表明，NAFLD 小鼠中，抵抗素與肥胖、IR 密切相關，肝臟組織中抵抗素明顯增加可改變肝細胞線粒體形態(tài)，而通過AMPK/PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α）途徑可加重雄性小鼠的肝臟脂肪變。它揭示了一條抵抗素誘導脂肪生成的新途徑，并表明維持線粒體穩(wěn)態(tài)可能是預防抵抗素誘導的NAFLD 進展的關鍵。

3.4 內脂素

內脂素又稱為煙酰胺磷酸核糖轉移酶,是一種在男性冠心病患者心外膜脂肪組織中發(fā)現高表達的脂肪細胞因子，它在全身多種細胞表達的前體B 細胞克隆增強子，具有促炎特性與IR 有關,可以導致胰島素分泌缺陷[28]。而研究表明，內脂素激活胰島素受體和ERK1/2 信號，使脂肪細胞和肌細胞攝糖增加，促IR[29]。HepG2 細胞中，內脂素通過抑制JAK2/STAT3 和IKK/NF-κB 信號的調節(jié)通路誘導促炎細胞因子的產生和抑制胰島素信號傳導[30]。內脂素在NAFLD 中的作用仍有爭議，需要更深入的實驗來澄清其機制。

3.5 視黃醇結合蛋白4

視黃醇結合蛋白4 是一種特定的視黃醇/維生素A 載體蛋白，屬于脂質運載蛋白家族，其主要在肝臟中合成，也作為脂肪因子從脂肪組織中釋放出來。全反式視黃醇結合誘導RBP4 分泌，維生素A 缺乏導致RBP4 在人肝臟中積累[31]。在NAFLD，肝臟維生素A穩(wěn)態(tài)被破壞，這可能會導致疾病進展。國內Wang 等[32]針對我國大量NAFLD 者進行3.09 年隨訪，觀察到血清RBP4 水平與NAFLD 的發(fā)生呈正相關。在NASH，肝臟RBP4 蛋白高表達與中、重度纖維化評分和小葉炎癥評分呈正相關，而脂肪細胞RBP4 表達可能導致IR 和T2DM[33]。鑒于RBP4 的多效性、NAFLD 疾病階段之間的差異和所研究的不同人群的特征等，RBP4作用機制仍不能被確定。

4 前景及展望

肝臟脂質沉積致肝臟受到脂毒性影響，導致肝細胞凋亡，肝內炎癥細胞激活，其過程被認為是單純脂肪肝向NASH/NAFLD 進展的關鍵。因此，了解脂質因子在肝-AT 軸調節(jié)過程，對于研究NAFLD 向晚期肝病演變至關重要。本文僅以目前研究較多脂肪因子著手，分析回顧了脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內脂素、視黃醇結合蛋白4 等脂質因子在NAFLD 疾病進展過程中表達水平及可能的作用機制（具體作用機制總結見圖1）。其中，瘦素、抵抗素、內脂素、視黃醇結合蛋白4 等脂質因子與NAFLD 呈正相關，僅有脂聯(lián)素與NAFLD 呈負相關，對NAFLD/NASH 疾病有改善效果。已有一些脂質因子的激動劑、類似物、抑制劑[24,34-35]等應用臨床試驗中，相信隨著各種脂質因子大量的研究的不斷推進，其相互間作用機制研究的完善，將會給NAFLD 相關肝臟疾病的治療帶來希望。

圖1 脂肪因子的作用機制