血清腺苷脫氨酶和干擾素誘導(dǎo)蛋白-10 的表達水平對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的預(yù)測價值分析

栗瑩 韓迎迎 李敏

（河南省安陽市第六人民醫(yī)院 安陽 455000）

系 統(tǒng) 性 紅 斑 狼 瘡 （Systemic Lupus Erythematosus,SLE）是一種原因不明的累及多組織器官、多系統(tǒng)的嚴重自身免疫性結(jié)締組織病，其發(fā)病機制尚未研究透徹，目前認為其與環(huán)境、遺傳、感染、自身免疫等多種因素有關(guān)[1]。SLE 以關(guān)節(jié)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多組織器官損傷以及多種自身抗體產(chǎn)生為主要特征[2]，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)痛、全身水腫、漿膜腔積液、腎病綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)病變等，若不及時救治，致殘率和致死率均較高，嚴重威脅患者的生命健康[3]。目前對于SLE的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、血尿常規(guī)以及免疫學(xué)抗體檢查等，然而現(xiàn)有的檢測指標對SLE 病情的診斷、監(jiān)測效果并不理想，錯診、漏診的情況時有發(fā)生，因此探索新的準確可靠的生物學(xué)標志物對于SLE 發(fā)生的預(yù)測、診斷、病情監(jiān)測和評估至關(guān)重要[4～5]。腺苷脫氨酶（Adenosine Deaminase,ADA）表達水平被認為與自身T 淋巴細胞活化有關(guān)，近年來多項研究表明，ADA 在免疫通路調(diào)控方面發(fā)揮重要作用，與糖尿病、肝病、結(jié)核病、惡性血液系統(tǒng)疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病等多種疾病均密切相關(guān)[6～7]。干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（Interferon Induced Protein-10, IP-10）屬于CXC趨化因子家族成員之一，是一類可趨化T 淋巴細胞的分泌性糖蛋白，在干擾素的刺激下由單核細胞、內(nèi)皮細胞等誘導(dǎo)產(chǎn)生，在炎癥因子及Th1 介導(dǎo)的自身免疫性疾病中均具有重要作用；與肺結(jié)核、肝源性糖尿病、惡性胸腔積液等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8～9]。然而兩者的表達是否與SLE 有關(guān)，目前國內(nèi)外鮮有報道。本研究納入SLE 患者的臨床資料及血清ADA 和IP-10 的表達水平進行檢測比較，旨在探究血清ADA 和IP-10 的表達水平單項檢測和兩項指標的聯(lián)合檢測對SLE 的預(yù)測價值，為臨床對SLE的鑒別診斷、病情監(jiān)測以及預(yù)后評估提供重要的參考價值。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年12月醫(yī)院門診收治的120例SLE 患者作為研究對象，另匹配同期于醫(yī)院行體格檢查的健康人群50例作為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準[倫理批號：醫(yī)學(xué)倫理第（200-06）號]。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）SLE 的診斷參考《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南（草案）》[10]中相關(guān)標準；（2）不存在影響意識或認知功能疾??；（3）臨床資料完善；（4）所有受試者均知情同意。排除標準：（1）其他疾病或藥物引起的免疫指標紊亂；（2）患有血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重急慢性感染及心肺肝腎功能不全等。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料 收集所有受試者臨床資料，包括既往病史、并發(fā)癥、血常規(guī)、血糖水平、自身抗體水平等。

1.3.2 血清ADA 和IP-10 的表達水平 采集受試者4 ml 空腹肘靜脈血，離心并采用速率法檢測所有受試者血清ADA 的表達水平（全自動生化分析儀購自Beckman Coulter），采用ELISA 檢測血清中IP-10的表達水平（酶聯(lián)免疫分析儀購自Rapid Bio Lab）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）對各指標的預(yù)測價值進行分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而在血小板計數(shù)、抗核抗體（ANA）、白細胞計數(shù)、抗dsDNA 抗體、抗Sm 抗體、血紅蛋白、抗RNP 抗體、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體以及并發(fā)高血壓、高尿酸血癥和高膽固醇血癥方面相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較（±s）

表1 兩組臨床資料比較（±s）

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2.2 兩組血清ADA 和IP-10 表達水平比較 研究組血清ADA 和IP-10 表達水平均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清ADA 和IP-10 表達水平比較（±s）

表2 兩組血清ADA 和IP-10 表達水平比較（±s）

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2.3 血清ADA 和IP-10 表達水平對SLE 的預(yù)測價值 繪制ADA、IP-10 單獨檢測以及ADA+IP-10 聯(lián)合檢測的ROC 曲線圖。見圖1。ADA 單獨檢測對預(yù)測SLE 的ROC 曲線下面積為0.713，敏感度為50.00%，特異度為65.00%；IP-10 單獨檢測對預(yù)測SLE 的ROC 曲線下面積為0.725，敏感度為58.33%，特異度為72.50%；ADA+IP-10 聯(lián)合檢測對預(yù)測SLE 的ROC 曲線下面積為0.873，敏感度為83.33%，特異度為80.83%，高于ADA 或IP-10 單獨檢測。見表3。

圖1 血清ADA 和IP-10 單獨和聯(lián)合檢測的ROC 曲線圖

表3 血清ADA 和IP-10 表達水平對SLE 的預(yù)測價值

3 討論

SLE 是一種典型的多組織、器官、系統(tǒng)損傷的自身免疫系統(tǒng)性疾病，以B 細胞多克隆活化、自身抗體產(chǎn)生為主要特征，自身免疫復(fù)合物的沉積而導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)以及組織器官功能受損[11]。SLE 突出特征表現(xiàn)為自身抗體的出現(xiàn)和自身免疫耐受的破壞，正常情況下機體免疫系統(tǒng)對自身抗原呈現(xiàn)免疫耐受，而SLE 患者機體內(nèi)存在凋亡清除缺陷，機體產(chǎn)生過多的細胞凋亡產(chǎn)物無法及時清除，凋亡產(chǎn)物與Toll 樣受體等核酸感受器相結(jié)合，促使?jié){細胞樣樹突狀細胞活化和Ⅰ型干擾素分泌，后者可進一步激活淋巴細胞，B 淋巴細胞在T 淋巴細胞輔助下分化為漿細胞，從而產(chǎn)生自身抗體并與自身抗原相結(jié)合形成免疫復(fù)合物沉積于組織器官中，并激活補體，上調(diào)趨化因子家族和各類細胞因子表達，募集更多細胞因子的浸潤并激活單核巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等，最終引發(fā)炎癥反應(yīng)而造成器官損傷[12～14]。由于SLE 起病較為隱匿，臨床常表現(xiàn)為慢性、非特異性消耗性疾病的癥狀，因特異性的缺乏，進而造成臨床極易誤診、漏診，使其診療被耽誤，因此探索新型的高敏感度和特異度的血清學(xué)指標成為目前亟待解決的問題[15]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者血清ADA 表達水平顯著高于對照組，提示ADA 可能與SLE 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可作為早期預(yù)測SLE 發(fā)生的重要指標之一。趙冠華等[16]的研究表明，SLE 患者血清ADA活性顯著高于健康成年人，血清ADA 在SLE 的病情診斷和監(jiān)測方面具有很大潛力。Menon 等[17]報道稱，血清ADA 表達水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度指數(shù)（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI）有關(guān)，血清ADA 表達水平與SLEDAI 積分呈正相關(guān)，提示血清ADA 表達水平與SLE 患者的病情嚴重程度密切相關(guān)，可作為監(jiān)測SLE 病情活動度的重要指標。分析其原因，ADA與細胞免疫、能量代謝相關(guān)，廣泛分布于脾臟、盲腸等各臟器中，其中又以淋巴組織中活性最高，ADA對腺苷有水解作用，進而產(chǎn)生肌苷和氮，肌苷是一種人體免疫反應(yīng)重要的負調(diào)控因子，在單核細胞、淋巴細胞的分化成熟和激活中發(fā)揮必不可少的作用，可使人體免疫反應(yīng)維持在可控水平，調(diào)節(jié)機體免疫穩(wěn)態(tài)，避免人體組織器官遭受自身免疫系統(tǒng)的攻擊[18]。因此，ADA 表達異常被認為與自身免疫系統(tǒng)疾病有關(guān)，是細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的重要指標之一。在SLE的發(fā)生發(fā)展過程中，機體的T 淋巴細胞、B 淋巴細胞樹、單核巨噬細胞以及樹突細胞等異常增殖和激活，導(dǎo)致機體免疫調(diào)節(jié)紊亂，ADA 的異常表達被認為與自身免疫性疾病有關(guān)，是細胞免疫的重要指標之一[19]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者血清IP-10 表達水平顯著高于對照組，提示IP-10 可能與SLE 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可作為早期預(yù)測SLE 發(fā)生的重要指標。Chen L 等[20]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，IP-10 表達水平在SLE 活動期患者體內(nèi)明顯升高，與血清白細胞計數(shù)、補體C 水平呈負相關(guān)，可作為SLE 的監(jiān)測指標之一。分析可知：干擾素家族及免疫調(diào)控通路可能在SLE 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[21]。CD4+T 細胞（Th）亞群失衡與SLE 病理損傷息息相關(guān)，干擾素-7為Th1 細胞因子，在炎癥觸發(fā)中發(fā)揮作用，而IP-10可被IFN-γ 誘導(dǎo)產(chǎn)生，可選擇性趨化多種細胞因子參與Th1 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，加速Th1 進程，與T 淋巴細胞膜上的CXC 亞族趨化因子受體-3（CXCR-3）相結(jié)合，被三磷酸鳥苷消耗而使Gα 亞基自Gβγ 亞基二聚體解離出，從而使其具有調(diào)節(jié)活性，級聯(lián)激活多種酶，并通過多種細胞通路發(fā)揮趨化、吞噬和細胞脫顆粒等作用[22]。

本研究將ADA 和IP-10 納入ROC 曲線分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADA 單獨檢測對SLE 發(fā)生預(yù)測的ROC曲線下面積為0.713，敏感度為50.00%，特異度為65.00%，IP-10 單獨檢測對預(yù)測SLE 的ROC 曲線下面積為0.725，敏感度為58.33%，特異度為72.50%，提示監(jiān)測血清ADA 和IP-10 表達水平的變化對SLE 的發(fā)生具有較好的預(yù)測價值。然而，SLE 具有一個復(fù)雜的發(fā)展過程，單一檢測指標往往無法準確反應(yīng)患者的免疫進程，因此僅靠單一的檢測指標無法得到準確可靠的結(jié)果，多種生物學(xué)標志物的聯(lián)合檢測、相互補充、綜合分析可有效提高對SLE 診斷的準確度。本研究結(jié)果還顯示，ADA 和IP-10 兩項指標聯(lián)合檢測對預(yù)測SLE 的AUC 為0.873，敏感度為83.33%，特異度為80.83%，高于ADA 或IP-10 單獨檢測，提示聯(lián)合檢測具有一定價值。血清ADA+IP-10 聯(lián)合檢測，對于SLE 診斷具有極高的靈敏度和特異度，可有效避免漏診、誤診現(xiàn)象，有利于臨床醫(yī)務(wù)人員盡早發(fā)現(xiàn)、盡早確診，及時給予有效的干預(yù)措施，延緩病情進展，改善預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，血清ADA 和IP-10 的表達水平可作為預(yù)測SLE 發(fā)生的重要指標，且兩者聯(lián)合檢測具有更高的預(yù)測價值，可為臨床及早診斷、病情監(jiān)測以及預(yù)后評估提供重要的參考價值。然而，本研究病例數(shù)較少，可能存在結(jié)果偏差，仍需大規(guī)模多中心的臨床研究進行驗證。