美羅培南治療重癥肺炎的療效及對(duì)炎癥指標(biāo)和免疫功能的影響

肖淑娜 孟亞磊 趙宏巧

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部 洛陽 471003）

肺炎是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，大多數(shù)患者癥狀較輕，總體預(yù)后好，而重癥肺炎危害較大，若未給予及時(shí)的治療，會(huì)出現(xiàn)極高的病死率[1]。相關(guān)報(bào)道稱，重癥肺炎死亡率居感染性疾病首位，在人類疾病總死亡率中位列第五位[2]。相關(guān)研究顯示，重癥肺炎患者體內(nèi)存在明顯的免疫功能異常和炎癥介質(zhì)水平失調(diào)，特別是T 淋巴細(xì)胞亞群比例異常，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)甚至進(jìn)展為多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS），因此及時(shí)糾正患者免疫功能紊亂、減輕防御機(jī)制過度激活自身組織器官破壞對(duì)重癥肺炎患者的治療十分重要[3～4]。重癥肺炎患者感染病原微生物種類較多，且大多對(duì)常規(guī)抗生素有耐藥性，因此臨床上多使用抗感染作用較強(qiáng)的美羅培南進(jìn)行治療，但其對(duì)機(jī)體免疫功能影響尚不明確[5]?；诖?，本研究觀察了美羅培南治療重癥肺炎患者的臨床療效及對(duì)炎癥指標(biāo)和免疫功能的影響，以期為臨床治療提供一定的參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年6月在醫(yī)院治療的重癥肺炎患者105例，經(jīng)患者知情同意及并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（倫理批號(hào)：HNKJXDYFSYY-201804）。105例重癥肺炎患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為美羅培南（MER）組（n=53）和對(duì)照組（n=52）。MER 組男30例，女23例；年齡36～80歲，平均（60.84±7.52）歲；APACHEⅡ評(píng)分[7]10～34 分，平均（22.86±3.28）分。對(duì)照組男33例，女19例；年齡37～82歲，平均（61.70±7.18）歲；APACHEⅡ評(píng)分12～29 分，平均（19.24±3.75）分。兩組一般資料對(duì)比無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為重癥肺炎，參考標(biāo)準(zhǔn)為《中國急診重癥肺炎的臨床實(shí)踐專家相關(guān)共識(shí)》[6]；年齡≥18歲；預(yù)計(jì)生存期超過7 d；簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重的肝、心、腎功能不全、肺部器質(zhì)性病變、惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾??；存在免疫系統(tǒng)疾病或近期有使用免疫調(diào)節(jié)劑；對(duì)本研究藥物過敏；合并精神障礙或無法配合治療。

1.3 治療方法 所有患者入院后進(jìn)行常規(guī)肝腎功能、血常規(guī)、CT 及肺部X 線檢查。對(duì)照組采用常規(guī)止咳、化痰、吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持、電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)、抗感染等對(duì)癥治療。MER 組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用注射用美羅培南（國藥準(zhǔn)字J20140169）靜滴治療，取0.5 g 溶于250 ml 的0.9%濃度氯化鈉（NaCl）溶液中，每8 小時(shí)給藥1 次，治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 治療結(jié)束后評(píng)價(jià)兩組臨床總有效率，記錄28 d 內(nèi)生存情況、機(jī)械通氣時(shí)間和總住院時(shí)間，檢測(cè)血清感染指標(biāo)、T 淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平。（1）臨床總有效率[8]：治愈，臨床體征、癥狀、實(shí)驗(yàn)室和病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果均正常；顯效，病情有所好轉(zhuǎn)，但4 項(xiàng)中有1 項(xiàng)未恢復(fù)；有效，病情好轉(zhuǎn)，但4 項(xiàng)中有2 項(xiàng)以上未恢復(fù)；無效，病情無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重，臨床總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）細(xì)菌清除率[9]：治療結(jié)束后采集患者病原菌標(biāo)本，檢測(cè)不到對(duì)應(yīng)病原菌，且無新病原菌出現(xiàn)視為病原菌已經(jīng)清除。（3）血液指標(biāo)檢測(cè)：治療前后采集患者6 ml 外周靜脈血，取2 ml采用EDTA 抗凝，用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+） 水 平 進(jìn) 行 檢 測(cè)， 并 計(jì) 算CD4+/CD8+值；取4 ml 全血以3 000 r/min 的速度離心15 min 取血清層，利用免疫熒光法對(duì)血清降鈣素原（PCT）水平進(jìn)行檢測(cè)，利用速率散射比濁法對(duì)C反應(yīng)蛋白（CRP）含量進(jìn)行檢測(cè)，利用免疫比濁法對(duì)血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）及補(bǔ)體C3、C4 水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，以（±s）代表符合正態(tài)分布的免疫球蛋白等計(jì)量資料，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料如總體療效以%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥指標(biāo)比較 治療后兩組PCT、CRP 均降低，且MER 組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組炎癥指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組炎癥指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.2 兩組總體治療效果比較 MER 組臨床總有效率、28 d 生存率、細(xì)菌清除率均高于對(duì)照組，機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組總體治療效果比較（±s）

表2 兩組總體治療效果比較（±s）

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2.3 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群比較 治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均 升 高，CD8+均 降 低，且MER 組變化較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

表3 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組免疫球蛋白指標(biāo)比較 治療前后，MER組與對(duì)照組免疫球蛋白指標(biāo)IgA、IgG、IgM、C3、C4水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組免疫球蛋白指標(biāo)比較（g/L，±s）

表4 兩組免疫球蛋白指標(biāo)比較（g/L，±s）

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3 討論

重癥肺炎具有起病快、病情進(jìn)展迅速、感染不易控制的特點(diǎn)，多發(fā)于老年人群，預(yù)后較差[10]。隨著臨床對(duì)重癥肺炎研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)多種免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子參與發(fā)病過程，從而引發(fā)MOSD 和機(jī)體防御機(jī)制破壞[11]。相關(guān)研究認(rèn)為，改善重癥肺炎患者免疫功能對(duì)減輕炎癥反應(yīng)和改善患者預(yù)后具有重要意義[12]。

重癥肺炎作為一種快速惡化疾病，臨床在實(shí)際操作過程中往往等不到細(xì)菌檢查結(jié)果出來就開始進(jìn)行抗感染治療，因此在抗感染藥物選擇上有許多盲區(qū)。MER 作為第二代碳青霉烯類抗生素，能穿透大多數(shù)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁，到達(dá)作用靶點(diǎn)，即青霉素結(jié)合蛋白，從而有效抑制病原菌細(xì)胞壁中肽聚糖生長(zhǎng)[13～14]。此外，MER 對(duì)肝腎功能影響較少，在治療重癥感染性疾病中的安全性和有效性已經(jīng)被眾多研究證實(shí)[15～16]。

本研究采用MER 治療取得了較好效果，結(jié)果顯示，MER 組臨床總有效率、28 d 生存率、細(xì)菌清除率均高于對(duì)照組，機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間均低于對(duì)照組，提示MER 治療重癥肺炎具有較好細(xì)菌清除效果，能促進(jìn)患者康復(fù)，有效提高生存率。炎癥反應(yīng)強(qiáng)度是影響感染性疾病進(jìn)展的重要因素，PCT、CRP對(duì)反映全身性細(xì)菌感染具有較高的靈敏度和特異度，在肺炎的早期診斷中具有重要參考意義[17]。治療后兩組PCT、CRP 均降低，且MER 組低于對(duì)照組，提示MER 能明顯降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度。

重癥肺炎患者免疫功能的改善也尤為重要。已有研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者體內(nèi)存在細(xì)胞免疫功能不足，伴隨CD3+T 淋巴細(xì)胞比例減少和CD8+T 淋巴細(xì)胞比例增多[18]。相關(guān)研究也顯示，采用注射胸腺肽α1進(jìn)行免疫治療能提高重癥肺炎患者的臨床療效[19]。治療前兩組患者出現(xiàn)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下調(diào)，提示患者處于免疫抑制狀態(tài)。治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+降低，且MER 組變化更明顯，提示患者體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞亞群紊亂情況均明顯改善，且MER 組效果更好，推測(cè)原因可能是MER 的殺菌作用較強(qiáng)，有助于機(jī)體免疫功能的自我調(diào)節(jié)和恢復(fù)。還有研究認(rèn)為，MER 的強(qiáng)大殺菌效應(yīng)能促進(jìn)機(jī)體免疫防御功能的恢復(fù)[20]。相關(guān)研究顯示，機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)度和炎癥介質(zhì)水平的變化能反過來調(diào)節(jié)體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞的分化方向和其亞群比例，從而調(diào)節(jié)免疫功能，這可能是MER 能改善患者免疫功能的重要原因[21]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，MER 能通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑從而減輕淋巴細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫功能，對(duì)各個(gè)臟器起到保護(hù)作用，這可能是MER 能改善患者免疫功能的另一原因[22]。

治療7 d 后，兩組IgA、IgG、IgM、C3、C4 水平比較無明顯差異，且兩組治療前后均無明顯變化，提示MER 主要對(duì)T 淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生影響，而對(duì)體液免疫無明顯影響。還有研究認(rèn)為，IgA、IgG、IgM、C3、C4水平與重癥肺炎治療轉(zhuǎn)歸關(guān)系不大[23]。也有研究發(fā)現(xiàn)MER 治療重癥肺炎14 d 后患者血清IgA、IgG、IgM 水平均改善，與本研究不符[24]，這可能與本研究納入患者例數(shù)較少、觀察時(shí)間較短有關(guān)。

MER 治療重癥肺炎能提高患者生存率、減少住院時(shí)間，其作用機(jī)制可能與MER 抗菌作用及促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分泌、降低機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。而MER 對(duì)免疫球蛋白水平無明顯影響，提示其可能更多影響細(xì)胞免疫而非體液免疫，但具體原因有待進(jìn)一步研究和論證。