積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光治療病理性瘢痕療效及安全性Meta 分析

劉文靜 陳旭林

（1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 合肥 230000；2 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230000）

病理性瘢痕是人體在創(chuàng)傷后組織修復(fù)過(guò)程中的必然產(chǎn)物，任何創(chuàng)傷的愈合均伴有不同程度的病理性瘢痕形成。截至目前病理性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未完全闡明，但其出現(xiàn)不僅嚴(yán)重?fù)p害了患者的外觀，同時(shí)也為患者的心理、生活質(zhì)量帶來(lái)了負(fù)面影響[1]。近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，點(diǎn)陣激光已逐漸成為治療病理性瘢痕的首選手段，但其治療后可能存在色素沉著、感染性膿皰、疼痛等不良反應(yīng)，不利于患者預(yù)后[2]?；诖?，本研究通過(guò)Meta 分析方法對(duì)積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光治療病理性瘢痕的臨床療效、安全性及不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療病理性瘢痕提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Web of Science、Cochrane 及Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)的不同靈活使用檢索式，中文檢索詞為積雪苷片、積雪苷霜、積雪苷軟膏、CO2點(diǎn)陣激光、點(diǎn)陣激光、激光、病理性瘢痕、疤痕、皮膚瘢痕等。英文檢索詞為Asiaticoside、CO2Fractional Laser、Fractional Laser、Scar、Cicatrix、Corneal Injuries、Gliosis 等。檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)起至2022年3月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象符合皮膚病理性瘢痕的診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照2009年《皮膚性病學(xué)》[3]相關(guān)診斷）；研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；干預(yù)措施，對(duì)照組單用二氧化碳點(diǎn)陣激光治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合積雪苷制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；研究設(shè)計(jì)較簡(jiǎn)單或方案不科學(xué)的文獻(xiàn)；積雪苷或激光的療程及劑量不明確；無(wú)法提取結(jié)局指標(biāo)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 包括：（1）總有效率參照《美容整形外科》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2） 溫哥華瘢痕量表（Vancouver Scar Scale, VSS）評(píng)分；（3）瘢痕去除權(quán)重評(píng)分（Acne Scar Weight Score,ECCA）；（4）瘢痕厚度；（5）柔軟度；（6）血管分布情況；（7）不良反應(yīng)，如色素沉著、感染性膿皰、疼痛等。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名工作人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，完成后進(jìn)行核對(duì)。若出現(xiàn)分歧則進(jìn)行討論解決，必要時(shí)由第三名獨(dú)立工作人員進(jìn)行裁決。數(shù)據(jù)提取的基礎(chǔ)性資料包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、年齡、治療持續(xù)時(shí)間、積雪苷劑型、瘢痕類型、研究類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手冊(cè)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏移等。且至少有兩名獨(dú)立研究者進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量與偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Revman 5.4 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。納入研究前先根據(jù)Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)的異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1 或I2≤50%，則提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1 或I2＞50%，則提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)運(yùn)用亞組分型或敏感性分析進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源的解釋。其中二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)值進(jìn)行分析，同時(shí)二者均采用95%作為置信區(qū)間（Confidence Interval,CI）。若納入研究數(shù)≥10 項(xiàng)，則繪制漏斗圖分析發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 從數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)經(jīng)查重及根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、非RCT 研究剔除后，最終納入RCT 研究共11 篇文獻(xiàn)，總計(jì)772例患者。試驗(yàn)組388例，對(duì)照組384例。篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入11 篇文獻(xiàn)[5～15]。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的11 篇文獻(xiàn)中有5篇[5，10，12～13，15]采用隨機(jī)數(shù)字表法，所有文獻(xiàn)均未提及盲法及分配隱藏；有1 篇文獻(xiàn)[12]組間缺失的人數(shù)和原因不平衡，有3 篇文獻(xiàn)[7，11，15]未報(bào)告預(yù)先設(shè)定的所有結(jié)局指標(biāo)，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低。見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏移風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏移風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效 率 共納入10 項(xiàng)研究[5～9，11～15]，共702例患者，試驗(yàn)組353例，對(duì)照組349例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)異質(zhì)性（P=0.96，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，Meta 分析結(jié)果顯示RR 值及95%CI 為1.26（1.15，1.37），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝5.10，P＜0.000 01）。見(jiàn)圖4。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光可以明顯提升病理性瘢痕總有效率。

圖4 兩組總有效率Meta 分析森林圖

2.4.2 VSS 評(píng)分 共納入3 項(xiàng)研究[8，10，12]，共170例患者，試驗(yàn)組86例，對(duì)照組84例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示有高度異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2＝91%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示MD 值及95%CI為-1.94（-3.85，-0.02），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.98，P＝0.05）。見(jiàn)圖5。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光并不能改善病理性瘢痕患者的VSS 評(píng)分。

圖5 兩組VSS 評(píng)分Meta 分析森林圖

2.4.3 ECCA 評(píng) 分 共納入5 項(xiàng)研 究[5～6，9，11，14]，共336例患者，試驗(yàn)組169例，對(duì)照組167例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較低（P=0.10，I2＝48%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta 分析結(jié)果顯示MD值及95%CI 為-4.37（-7.23，-1.50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.99，P=0.003）。見(jiàn)圖6。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光可以顯著改善病理性瘢痕患者的ECCA 評(píng)分。

圖6 兩組ECCA 評(píng)分Meta 分析森林圖

2.4.4 病理性瘢痕厚度 共納入3 項(xiàng)研究[8，10，13]，共206例患者，試驗(yàn)組103例，對(duì)照組103例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)異質(zhì)性（P=0.82，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta 分析結(jié)果顯示MD 值及95%CI 為-0.31（-0.49，-0.12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝3.23，P=0.001）。見(jiàn)圖7。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光可以顯著降低患者的病理性瘢痕厚度。

圖7 兩組病理性瘢痕厚度Meta 分析森林圖

2.4.5 柔軟度 共納入3 項(xiàng)研究[8，10，13]，共206例患者，試驗(yàn)組103例，對(duì)照組103例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)異質(zhì)性（P=0.51，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta 分析結(jié)果顯示MD 值及95%CI為-0.33（-0.49，-0.17），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝4.03，P＜0.000 1）。見(jiàn)圖8。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光可以顯著改善病理性瘢痕的柔軟度。

圖8 兩組病理性瘢痕柔軟度Meta 分析森林圖

2.4.6 血管分布 共納入3 項(xiàng)研究[8，10，13]，共206例患者，試驗(yàn)組103例，對(duì)照組103例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)異質(zhì)性（P=0.69，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta 分析結(jié)果顯示MD 值及95%CI為-0.22（-0.35，-0.08），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝3.14，P=0.002）。見(jiàn)圖9。表明積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光可以顯著改善病理性瘢痕的血管分布。

圖9 兩組病理性瘢痕血管分布Meta 分析森林圖

2.4.7 不良 反應(yīng) 納入的文獻(xiàn)中有9 項(xiàng)[5～9，12～15]研究報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生，分別包括色素沉著、感染性膿皰、疼痛，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)異質(zhì)性均較小，故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組色素沉著[RR=0.22，95%CI：（0.10，0.52），P=0.000 4）]優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組感染性膿皰[RR=0.38，95%CI：（0.14，0.98），P=0.05）]、疼痛評(píng)分[RR=0.57，95%CI：（0.17，1.92），P=0.36）] 癥狀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。表明運(yùn)用積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光可以減少皮膚病理性瘢痕患者色素沉著不良反應(yīng)的發(fā)生率，且不會(huì)增加感染性膿皰與疼痛的發(fā)生率。

表2 兩組不良反應(yīng)對(duì)比的Meta 分析

2.5 敏感性分析 對(duì)異質(zhì)性檢驗(yàn)中P≤0.1 或I2＞50%的研究運(yùn)用去除單項(xiàng)研究法進(jìn)行敏感性分析，如在VSS 評(píng)分中周玲等[12]的研究可能是異質(zhì)性的來(lái)源，當(dāng)剔除后，異質(zhì)性明顯降低（I2從91%降到了0%），且最終結(jié)論發(fā)生了改變。由于納入研究較少，無(wú)法進(jìn)行亞組分析，還需要更多的RCT 研究去證實(shí)積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光是否可以改善患者VSS 評(píng)分。

2.6 發(fā)表偏倚 對(duì)于研究數(shù)≥10 項(xiàng)的研究進(jìn)行漏斗圖繪制評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，納入的文獻(xiàn)中共有10 篇文獻(xiàn)[5～9，11～15]報(bào)告了總有效率，因此針對(duì)總有效率進(jìn)行漏斗圖的繪制。見(jiàn)圖10。結(jié)果顯示漏斗圖左右大小基本對(duì)稱，表明發(fā)表偏倚大致穩(wěn)定。

圖10 總有效率發(fā)表偏倚檢驗(yàn)的漏斗圖分析

3 討論

病理性瘢痕是人體創(chuàng)傷后組織修復(fù)過(guò)程中的必然產(chǎn)物，任何創(chuàng)傷的愈合均伴有不同程度的病理性瘢痕形成。病理性瘢痕的出現(xiàn)不僅影響患者的外觀，而且重要部分的瘢痕如面部瘢痕也會(huì)給患者的心理、生活質(zhì)量帶來(lái)負(fù)面影響。目前，臨床上治療病理性瘢痕的方法較多，如藥物、手術(shù)、外部壓力療法等，均有一定的療效，但也各有局限性。藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，手術(shù)帶來(lái)的費(fèi)用以及二次創(chuàng)傷，壓力療法帶來(lái)的不適使患者的依從性下降等[16]，使得病理性瘢痕的治療不能達(dá)到令人滿意的效果。近年來(lái)隨著科技以及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，點(diǎn)陣激光因其療效好、痛苦少、患者滿意度高，已逐漸成為治療病理性瘢痕的首選手段，但其治療后可能存在色素沉著、疼痛等不良反應(yīng)。積雪苷是一種從積雪草中提煉而成的藥物，可以起到預(yù)防色素沉著、消腫解毒、抑制纖維細(xì)胞增生的功效[17～18]，積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光為中西醫(yī)結(jié)合治療病理性瘢痕提供了一種全新的方法。

本研究運(yùn)用Meta 分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了運(yùn)用積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光治療病理性瘢痕的有效性、安全性，結(jié)果顯示積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光治療可較單純點(diǎn)陣激光治療提高瘢痕治療的總有效率[RR=1.26，95%CI：（1.15，1.37）]、改善ECCA 評(píng)分[MD=-4.37，95%CI：（-7.23，-1.50）]、減少瘢痕厚度[MD=-0.31，95%CI：（-0.49，-0.12）]、改善瘢痕柔軟度[MD=-0.33，95% CI：（-0.49，-0.17）] 及 血 管 分 布[MD=-0.22，95%CI：（-0.35，-0.08）]，還可以降低色素沉著[RR=0.22，95%CI：（0.10，0.52）]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。表明運(yùn)用積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光治療病理性瘢痕具有較好的療效及安全性。

然而，本研究存在以下不足：（1）納入關(guān)于積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光對(duì)比單用點(diǎn)陣激光的研究數(shù)量不夠多，小樣本量的研究占多數(shù)，影響結(jié)果的可靠性和真實(shí)性；（2）納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量普遍較低；（3）部分研究并未報(bào)告隨機(jī)分組的方法，其中非自身對(duì)照的實(shí)驗(yàn)可能存在較高的選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，運(yùn)用積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光治療病理性瘢痕有較好的有效性、安全性，且并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。但仍需更多高質(zhì)量、大樣本的RCT 研究證實(shí)積雪苷聯(lián)合二氧化碳點(diǎn)陣激光治療病理性瘢痕的療效及安全性，為中西醫(yī)聯(lián)合治療病理性瘢痕提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。