治療非小細(xì)胞肺癌新藥：kras基因突變靶向藥物sotorasib

黃鈺雯 王春暉 李曉宇 呂遷洲

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032）

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤,在我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率均位居第一[1-2]。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%以上[3]，包括鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌。與小細(xì)胞癌相比，NSCLC細(xì)胞生長分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚。Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，kras）突變是NSCLC中最常見的基因突變之一（腺癌中占20%～30%）[4]。kras基因編碼鳥苷三磷酸酶（guanosine triphosphatase，GTPase），該酶通過耦合細(xì)胞膜生長因子受體與細(xì)胞內(nèi)信號通路和轉(zhuǎn)錄因子起到調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子開關(guān)作用[5-6]。kras突變破壞GTPase內(nèi)在活性,阻止GTPase激活蛋白將活性的鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate,GTP）轉(zhuǎn)化為非活性的鳥苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）[5-6]。kras突變通常與靶向治療耐藥性和腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)[7]。kras突變存在種族差異，白種人的發(fā)生率（25%～50%）高于亞洲人（5%～15%）[4]。kras突變最早在肺癌中被發(fā)現(xiàn)，最常見的突變類型是G12C（41%）和G12V（(19%），也意味著無進(jìn)展生存期更短[8]。其中krasG12C突變在13%的NSCLC、3%的結(jié)腸直腸癌和2%的其他實(shí)體腫瘤患者中可見[9]。對于kras突變NSCLC患者的治療方案鮮有突破，化療仍然是主要治療手段[10]，如果一線治療失敗，后續(xù)治療選擇十分有限。

2021年5月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局宣布批準(zhǔn)安進(jìn)公司研發(fā)的Lumakras（sotorasib）上市，用于至少經(jīng)過一次系統(tǒng)治療且病情進(jìn)展的kras基因G12C陽性非小細(xì)胞肺癌患者。sotorasib是全球首款針對kras基因突變的靶向藥物，通過取代甘氨酸與krasG12C獨(dú)特的半胱氨酸形成不可逆共價(jià)鍵，將蛋白質(zhì)鎖定在非活性GDP結(jié)合狀態(tài)，阻斷下游信號傳導(dǎo)，而不影響野生型kras[11]。本文將對sotorasib的基本信息、作用機(jī)制、藥代動力學(xué)、藥物相互作用、特殊人群用藥、臨床試驗(yàn)、用藥注意事項(xiàng)、安全性等方面進(jìn)行概述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 藥物基本信息

sotorasib是RAS GTPase家族抑制劑，化學(xué)名：6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-(1M)-1-[4-甲基-2-(丙基-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙基-2-烯基)哌嗪-1-基]吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，分子式：C30H30F2N6O3，相對分子質(zhì)量為560.0?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 sotorasib的結(jié)構(gòu)式

sotorasib的pKa為8.06和4.56，溶解度隨pH升高而減小。sotorasib為口服薄膜包衣片，每片含有120 mg活性成分。輔料包括微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、氧化鐵黃[11]。

2 作用機(jī)制

sotorasib通過與P2 pocket的獨(dú)特相互作用，特異性地、不可逆轉(zhuǎn)地抑制krasG12C，其是RAS GTPase的一種腫瘤限制性突變致癌形式，是參與腫瘤細(xì)胞生長和存活的細(xì)胞內(nèi)信號通路的重要中介物。sotorasib與krasG12C的獨(dú)特半胱氨酸形成不可逆的共價(jià)鍵，將蛋白質(zhì)鎖定在非活性GDP結(jié)合狀態(tài)，阻斷下游信號傳導(dǎo)。sotorasib僅在krasG12C腫瘤細(xì)胞系中阻斷kras信號傳導(dǎo)、抑制細(xì)胞生長并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。sotorasib對krasG12C在體內(nèi)和體外均有抑制作用，具有最小的可監(jiān)測脫靶活性。在小鼠腫瘤異種移植模型中，sotorasib可使腫瘤消退，并延長生存期，這種作用與抗腫瘤免疫性相關(guān)。

3 藥代動力學(xué)

sotorasib在每日一次180 mg至960 mg劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出非線性的、時(shí)間依賴的藥代動力學(xué)特點(diǎn)。穩(wěn)狀下各劑量之間有相似的全身暴露（即AUC0-24h和Cmax）。薄膜衣片和在水中預(yù)分散的薄膜衣片的全身暴露量類似。血藥濃度達(dá)峰中位時(shí)間（Tmax）為1 h，血藥濃度在22 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vd）為211 L（CV：135%）[12]。sotorasib血漿蛋白結(jié)合率為89%。平均終末消除半衰期為5 h。每日一次960 mg給藥時(shí)，穩(wěn)態(tài)表觀清除率為26.2 L/h（CV：76%）。sotorasib的主要代謝途徑為與CYP3As的非酶結(jié)合和氧化代謝，其74%經(jīng)糞便排泄（其中原型占53%），6%經(jīng)尿液排泄（其中原型占1%）[11-12]。年齡、性別、種族、體重等差異、輕中度腎功能或肝功能損害對其藥代動力學(xué)均無臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 藥物相互作用

禁食狀態(tài)下單劑量sotorasib與多劑量奧美拉唑合用時(shí)，Cmax降低57%，AUC降低42%；進(jìn)食狀態(tài)下合用則Cmax降低65%，AUC降低57%[13]。在進(jìn)食狀態(tài)下服用單劑量sotorasib前10 h和后2 h給予單劑量法莫替丁，Cmax降低35%，AUC降低38%[11]。所以sotorasib應(yīng)避免與質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等抑酸藥合用，如果確需合用，建議在抑酸藥使用前4 h或使用后10 h服用。

sotorasib應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用，與多劑量利福平合用可使sotorasib的Cmax降低35%，AUC降低51%[14]。也應(yīng)避免與CYP3A4底物合用，以免導(dǎo)致后者治療失敗，如sotorasib可使咪達(dá)唑侖Cmax降低48%，AUC降低53%[11]。必須合用時(shí)應(yīng)增加CYP3A4底物劑量。sotorasib與P-gp底物（地高辛）合用可使地高辛Cmax升高91%，AUC升高21%，增加其不良反應(yīng)甚至導(dǎo)致嚴(yán)重毒性，應(yīng)避免合用[11]。

5 臨床研究

一項(xiàng)評估sotorasib治療攜帶krasG12C突變晚期實(shí)體瘤患者的多中心、開放性1期臨床試驗(yàn)[7]共納入129例患者，其中59例為NSCLC患者。NSCLC亞組患者被分為4組，每天給予不同劑量sotorasib：180 mg（3例）、360 mg（16例）、720 mg（6例）和960 mg（34例），每個(gè)治療周期為21 d。連續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)、患者撤回知情同意書或研究結(jié)束。NSCLC亞組中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月。所有劑量組均有應(yīng)答，總應(yīng)答率（overall response rate，ORR）為88.1%，其中19例（32.2%）為部分緩解（PR），33例（55.9%）為病情穩(wěn)定（SD）。960 mg劑量組34例患者中，ORR為91.2%，其中12例（35.3%）為PR，19例（55.9%）為SD，1例PR患者接近完全緩解（CR）。中位起效時(shí)間為1.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.9個(gè)月，19例PR患者中，緩解持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月為11例（57.9%），≥6個(gè)月為6例（31.6%），≥9個(gè)月為5例（26.3%）。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（29.5%）、乏力（23.3%）和惡心（20.9%），3級或以上不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶水平升高、腹瀉、貧血、肝炎、低鈉血癥和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。2例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，1例發(fā)生4級丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，1例因發(fā)生3級ALT和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高而停止治療。

一項(xiàng)單臂、多中心、開放性2期臨床試驗(yàn)（NCT03600883）評估了sotorasib單藥二線治療（已接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑和/或鉑類化療）局部晚期或轉(zhuǎn)移性krasG12C突變NSCLC患者的有效性和安全性[15]。試驗(yàn)共納入126名患者，其中2例因基線無影像學(xué)可測量病灶未納入有效性分析。所有患者腫瘤組織中均存在krasG12C突變，檢測112例患者的血樣，70%患者（78/112）發(fā)現(xiàn)krasG12C突變，28%患者（31/112）未發(fā)現(xiàn)krasG12C突變，3例檢測失敗無法評估。124例患者ORR為80.6%，其中4例（3.2%）為CR，42例（33.9%）為PR，54例（43.5%）為SD。中位無進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月，中位總生存期為12.5個(gè)月。46例獲得客觀緩解的患者中，緩解持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月占90.5%，≥6個(gè)月占70.8%，≥9個(gè)月占57.3%。126例患者中88例（69.8%）發(fā)生治療相關(guān)不良事件，最常見的為腹瀉（31.7%）、惡心（19.0%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（15.1%）和乏力（11.1%）。其中25例患者發(fā)生3級事件（19.8%），1例患者發(fā)生4級事件（0.8%），3級或以上不良反應(yīng)主要包括ALT、AST和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高和腹瀉。28例（22.2%）患者因治療相關(guān)不良事件調(diào)整劑量，9例（7.1%）患者終止治療。

基于2期臨床試驗(yàn)中sotorasib對krasG12C突變NSCLC患者帶來快速而持久的臨床獲益，一項(xiàng)比較sotorasib與多西他賽治療經(jīng)多線治療、局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性krasG12C突變NSCLC患者（NCT04303780）的3期臨床試驗(yàn)正在開展[16]。此外，sotorasib在聯(lián)合治療方案中的作用（NCT04185883）以及哪些患者可以從sotorasib一線治療中獲益的研究也將展開[16]。

6 用藥注意事項(xiàng)及警示

sotorasib最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、乏力、肌肉骨骼疼痛、肝毒性和咳嗽。sotorasib最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括肝毒性（藥物性肝損傷和肝炎）和間質(zhì)性肺炎。盡管3級或以上肝毒性發(fā)生率（1.4%）不高，但3級或以上轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生率為6.6%，7.0%患者因ALT/AST水平升高導(dǎo)致劑量調(diào)整或中斷治療，2.0%患者因ALT/AST水平升高而終止治療，還有5.0%的患者因肝毒性接受糖皮質(zhì)激素。因此建議定期監(jiān)測肝功能（ALT、AST和總膽紅素），治療前3個(gè)月每3周進(jìn)行一次，然后每月一次，對于出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素水平升高的患者需檢測更頻繁，并根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，減少劑量、中斷或永久停用sotorasib。間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為0.8%，但所有病例發(fā)生時(shí)均為3級或4級，1例患者死亡。首發(fā)中位時(shí)間為2周，0.6%患者因間質(zhì)性肺炎停用sotorasib。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)新發(fā)或惡化的肺部癥狀（如呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒等），對疑似患者，應(yīng)立即停用sotorasib，如果在鑒別診斷過程中未能發(fā)現(xiàn)其他潛在病因，則應(yīng)永久停用sotorasib。

7 結(jié)語

kras突變的患者自1984年被發(fā)現(xiàn)以來均被認(rèn)為無藥可用，sotorasib獲批上市改變了多年來沒有針對此靶點(diǎn)有效藥物的現(xiàn)狀，在krasG12C突變NSCLC患者已表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效和良好的耐受性。但其在krasG12C突變結(jié)直腸癌患者中應(yīng)答率較低，預(yù)先聯(lián)合表皮生長因子受體（EGFR）靶向治療可提高這類患者的krasG12C抑制效果[17-18]。Sotorasib在其他krasG12C突變實(shí)體瘤中的療效仍有待更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行評估和觀察。