銀催化2-烯基苯胺與苯并異噁唑的[5+1]環(huán)化反應(yīng)

葛怡聰，聶萬(wàn)麗，孫國(guó)峰，陳稼軒，田 沖

（樂(lè)山師范學(xué)院新能源材料與化學(xué)學(xué)院,天然產(chǎn)物化學(xué)與小分子催化四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,樂(lè)山 614000）

含有N，N-雙齒螯合片段的有機(jī)分子在有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)和無(wú)機(jī)配位化學(xué)等領(lǐng)域中均有著廣泛應(yīng)用［1～7］. 其中，2-吡啶基苯胺是一類具有發(fā)展?jié)摿Φ膬?yōu)勢(shì)雙齒分子骨架［8～11］. Ritter等［12～15］利用PdⅡ/2-吡啶基苯磺酰胺配體催化體系實(shí)現(xiàn)了一系列氟化反應(yīng). 此外，該類化合物還是合成鉗形氮雜環(huán)卡賓配體的重要中間體［16］. 因此，基于這類骨架廣泛的應(yīng)用前景，開(kāi)發(fā)更簡(jiǎn)便高效的構(gòu)筑策略具有重要的研究?jī)r(jià)值與學(xué)術(shù)意義. 傳統(tǒng)合成此類分子的方法主要依靠Pd 催化芳基硼化物或芳基金屬試劑參與的Suzuki-Miyuara 交叉偶聯(lián)反應(yīng)［17～21］，或過(guò)渡金屬催化的導(dǎo)向碳?xì)浒坊磻?yīng)［Scheme 1（A）］［22～27］. 以上兩種方法具有反應(yīng)成本高以及碳?xì)涞孜镏苽浞爆嵉染窒扌?，且難以直接獲得在有機(jī)合成化學(xué)中更為重要的伯胺產(chǎn)物. 此外，Konakahara 等［28］和Praveen 等［29］相繼報(bào)道了2-乙炔基苯胺的分子間［5+1］二聚反應(yīng)，用于合成2-喹啉基苯胺產(chǎn)物［Scheme 1（B）］. 盡管該反應(yīng)在一定程度上彌補(bǔ)了前期方法的部分局限性，但自身的反應(yīng)類型（自聚反應(yīng)）使得底物和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受限，難以發(fā)散性拓展合成種類多樣的N，N-雙齒螯合分子.

Scheme 1 Synthetic approaches towards 2?quinolinylaniline derivatives

苯并異噁唑是一類具有特殊性質(zhì)且被廣泛應(yīng)用于胺化反應(yīng)中的芳香雜環(huán)分子［30，31］，常作為過(guò)渡金屬催化碳?xì)浒坊磻?yīng)的雙功能胺化偶聯(lián)試劑［32～37］. 本文基于［5+1］環(huán)化反應(yīng)策略［38～43］，以廉價(jià)易得的2-乙烯基苯胺和苯并異噁唑?yàn)榈孜铮贏gⅠ催化劑的催化作用下經(jīng)N—O 鍵斷裂與C—N 鍵生成，一步高效合成了具有裸露NH2片段的2-喹啉基苯胺類衍生物. 該方法的唯一副產(chǎn)物是水，具有高的原子經(jīng)濟(jì)性且環(huán)境友好，可應(yīng)用于N，N-雙齒螯合分子的合成當(dāng)中［Scheme 1（C）］.

Scheme 2 Scope of the[5+1]cyclization reaction**Yield isolated by flash column chromatography.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

石油醚（PE）、乙酸乙酯（EA）、1，4-二氧六環(huán)（1，4-dioxane）、甲苯（PhMe）、乙腈（MeCN）和四氫呋喃（THF），分析純，廣東光華科技股份有限公司；醋酸銀（AgOAc）、三氟甲磺酸銀（AgOTf）和碳酸銀（Ag2CO3），分析純，百靈威科技有限公司；薄層色譜（TLC）和柱層析硅膠（300～400目），天津科密歐試劑有限公司；其它試劑均購(gòu)于薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司或阿拉丁試劑有限公司.

Ascend(400 MHz)型核磁共振波譜儀(1H NMR，13C NMR)、TENSOR 27 型傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR)和Maxis UHR-TOF型高分辨質(zhì)譜儀(HRMS)，德國(guó)布魯克公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

參照文獻(xiàn)［44］方法合成2-乙烯基苯胺底物1（1a～1s），參照文獻(xiàn)［45～47］方法合成苯并異噁唑底物2（2a～2h）（圖1）.

2-喹啉基苯胺（3）的通用合成方法：向裝有攪拌子的10.0 mL 反應(yīng)瓶中依次加入0.2 mmol 底物1，0.3 mmol 底物2 和10.3 mg（0.04 mmol，摩爾分?jǐn)?shù)為20%）催化劑AgOTf，隨后加入2.0 mL（0.1 mol）六氟異丙醇（HFIP）溶劑，在90 ℃與氬氣環(huán)境下恒溫反應(yīng)12 h. 待反應(yīng)完全后，將體系冷卻至室溫，隨后通過(guò)硅藻土除去不溶的雜質(zhì)及無(wú)機(jī)鹽，并用CH2Cl2多次洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到粗品，經(jīng)柱層析色譜分離純化得到化合物3.

化合物3a～3x的核磁共振波譜數(shù)據(jù)、產(chǎn)率、質(zhì)譜和紅外光譜數(shù)據(jù)分別列于表1和表2，核磁共振波譜圖見(jiàn)圖S1～圖S48（見(jiàn)本文支持信息）.

Fig.1 Scope of 2?vinylanilines(1)and benzisoxazoles(2)

Continued

Table 2 Yields,HRMS and IR data of compounds 3a—3x

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

選用2-乙烯基苯胺1a與苯并異噁唑2a作為標(biāo)準(zhǔn)底物，篩選了最佳反應(yīng)條件. 使用AgOAc 為催化劑，1，4-二氧六環(huán)為溶劑，在氬氣氛圍下于80 ℃反應(yīng)12 h，以29%的收率得到環(huán)化產(chǎn)物3a（表3 中Entry 1）.

隨后，對(duì)一系列催化劑銀鹽進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)AgOTf 的催化效果最佳（表3 中Entries 2～6）. 空白對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在反應(yīng)體系中去掉銀鹽則不能生成產(chǎn)物3a（表3中Entry 7），說(shuō)明銀鹽在該反應(yīng)中起到必要的催化作用.

固定AgOTf 作為催化劑，進(jìn)一步探究了該反應(yīng)的溶劑效應(yīng)，當(dāng)使用六氟異丙醇作溶劑時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率可進(jìn)一步提高至68%；而使用非質(zhì)子性溶劑甲苯、乙腈與四氫呋喃溶劑的反應(yīng)效果相對(duì)較差（表3中Entries 8～11）.

進(jìn)一步研究表明，當(dāng)溫度提高至90 ℃時(shí)表現(xiàn)最優(yōu)，能以75%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（表3 中Entries 12 和13）. 在此基礎(chǔ)上，嘗試在反應(yīng)中引入雙齒配體（2，2'-聯(lián)吡啶）或三齒配體（2，2'∶6'，2''-三聯(lián)吡啶），但并未取得更優(yōu)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（表3中Entries 14和15），而在空氣環(huán)境下反應(yīng)產(chǎn)率也有一定程度下降（表3中Entry 16）.

同時(shí)，減少催化劑AgOTf的用量將會(huì)降低產(chǎn)率（表3中Entry 17），這可能是由于銀鹽在醇類溶劑中的溶解度較低所致.

綜上，確定了最佳反應(yīng)條件：以0.2 mmol 的2-胺基-苯乙烯和0.3 mmol 的苯并異噁唑作為底物，0.04 mmol的AgOTf為催化劑，六氟異丙醇為溶劑，在氬氣氛圍下于90 ℃反應(yīng)12 h.

Table 3 Optimization of the reaction conditionsa

2.2 官能團(tuán)兼容性考察

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，探究了該反應(yīng)的官能團(tuán)普適性. 由Scheme 2可見(jiàn)，整體而言，該［5+1］環(huán)化反應(yīng)展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性，能以中等至優(yōu)秀的收率（45%～89%）得到目標(biāo)產(chǎn)物3. 首先，固定化合物2a 為標(biāo)準(zhǔn)底物，考察了鄰烯基苯胺底物1 的底物適用范圍. 在胺基對(duì)位連接供電子取代基（—OMe，—SMe）或電中性的Me時(shí)不會(huì)對(duì)產(chǎn)率造成太大影響，而吸電子取代基（—F，—Br，—OCF3和—CO2Et）的引入則會(huì)影響產(chǎn)物3的收率，這可能是由于電子云密度較低的芳環(huán)不利于發(fā)生分子內(nèi)Prins環(huán)化反應(yīng)所致. 當(dāng)在胺基的另一鄰位引入甲氧基時(shí)，位阻效應(yīng)并未阻礙具有潛在三齒螯合配位能力的產(chǎn)物生成（O，N，N），相應(yīng)反應(yīng)表現(xiàn)出74%的收率（化合物3i）. 多環(huán)底物（化合物1j～1l）也能較好地實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)，且烯基片段上的芳基取代也可替換為其它不同電性取代芳環(huán)（化合物1m～1p）或芳雜環(huán)（化合物1q）. 底物范圍考察結(jié)果展現(xiàn)了該方法在構(gòu)筑可修飾的雙齒或三齒分子骨架上的優(yōu)勢(shì). 隨后，進(jìn)一步探究了苯并異噁唑底物2 的官能團(tuán)兼容性. 結(jié)果表明，一系列吸電子取代基（—CF3，—CO2Me，—F，—Cl 和—Br）表現(xiàn)優(yōu)異，能以62%～89%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的2-喹啉基苯胺衍生物（化合物3r～3w）. 而富電子苯并異噁唑底物只能得到中等收率的目標(biāo)產(chǎn)物（化合物3x），這可能是由于產(chǎn)物中富電子的芳胺穩(wěn)定性較低所致. 當(dāng)?shù)孜镏械腞 基被氫原子或者甲基取代時(shí)反應(yīng)未能得到相應(yīng)產(chǎn)物. 同時(shí)，利用X射線單晶衍射測(cè)試手段表征了2-喹啉基苯胺的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)（如化合物3u）.

2.3 可能的反應(yīng)機(jī)理

參考苯并異噁唑參與的相關(guān)環(huán)加成反應(yīng)報(bào)道［31，48，49］，推測(cè)了本文反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 3，以模板底物1a和2a為例）. 首先，在加熱條件下，化合物2a的N—O鍵斷裂使之異構(gòu)化成高活性的烯酮中間體A. Ag離子活化烯酮并促使底物1a與之發(fā)生親核加成得到中間體B. 隨后，烯基片段進(jìn)攻羰基碳原子，發(fā)生分子內(nèi)Prins環(huán)化反應(yīng)得到六元氮雜環(huán)中間體C. 最后，在芳構(gòu)化驅(qū)動(dòng)力的作用下，C中間體脫水生成最終的目標(biāo)產(chǎn)物3a.

a. Reaction conditions：compound 1a（0.2 mmol），compound 2a（0.3 mmol），catalyst（20%，0.04 mmol），solvent（2.0 mL）under Ar at 80 ℃for 12 h in pressure tubes；b. isolated yield；c. 2，2'-bipyridine was used as ligand；d. 2，2'∶6'，2''-terpyridine was used as ligand；e. under air atmosphere；f. catalyst（10%，mass fraction）；g. not detected..

Scheme 3 Possible reaction mechanism

3 結(jié)論

報(bào)道了一種新穎的銀催化2-烯基苯胺與苯并異噁唑作為C1合成子的［5+1］串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，高效獲得了一系列具有廣泛用途的2-喹啉基苯胺衍生物. 與已有合成方法相比，該反應(yīng)原料簡(jiǎn)單易得、官能團(tuán)兼容性好、底物范圍寬泛、具有優(yōu)異的原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性，并符合綠色化學(xué)的發(fā)展需求. 該新方法的建立不僅能夠?yàn)?-喹啉基苯胺類化合物的合成提供高效的新方法，而且在拓寬［5+1］環(huán)化構(gòu)建喹啉方法的同時(shí)，也為苯并異噁唑類化合物的進(jìn)一步化學(xué)性質(zhì)開(kāi)發(fā)提供了新的轉(zhuǎn)化模式.

支持信息見(jiàn)http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/20220142.