有機(jī)催化靛紅衍生酮亞胺與噁唑酮的不對(duì)稱Mannich型加成反應(yīng)

黃秋紅，李文軍，李 鑫，3

（1.南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院,天津 300071；2.青島大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系,青島 266021；3.物質(zhì)綠色創(chuàng)造與制造海河實(shí)驗(yàn)室,天津 300192）

手性3，3′-二取代氧化吲哚廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中［1～4］，且該類化合物的生物活性與C3位取代基的性質(zhì)以及立體中心的絕對(duì)構(gòu)型密切相關(guān)［5，6］. 因此，開發(fā)有效且實(shí)用的方法來構(gòu)建手性3，3′-二取代氧化吲哚化合物具有重要意義［7，8］. 另外，與叔碳手性中心相比，季碳手性中心更富于結(jié)構(gòu)多樣性和剛性，因此在天然產(chǎn)物和藥物分子中存在更加廣泛［9，10］. 發(fā)展高效的構(gòu)建季碳手性中心的方法有助于合成生物活性分子及其類似物，從而促進(jìn)新藥研發(fā)［11］. 由于相鄰碳的6個(gè)非氫取代基存在較大的空間位阻，同時(shí)前手性中心取代基的位阻差異性較小，導(dǎo)致高對(duì)映選擇性地合成該類分子骨架依然面臨較大的挑戰(zhàn)［12］. 靛紅衍生物［13，14］的不對(duì)稱親核加成反應(yīng)是合成含2個(gè)連續(xù)季碳中心的手性3，3′-二取代氧化吲哚化合物最直接有效的合成方法［15～37］，但尋找合適的親核試劑用于靛紅衍生酮亞胺的不對(duì)稱Mannich型加成仍然面臨挑戰(zhàn). 五元環(huán)狀化合物噁唑酮［38～50］的反應(yīng)位點(diǎn)多樣，且易于轉(zhuǎn)化為重要的α-烷基-α-羥基衍生物［51～55］. 因此，噁唑酮的不對(duì)稱反應(yīng)受到廣泛關(guān)注. 若將噁唑酮作為不對(duì)稱Mannich型加成反應(yīng)的親核試劑，反應(yīng)不僅能得到含噁唑酮的2個(gè)連續(xù)季碳中心的手性3，3′-二取代氧化吲哚化合物，還能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為含α-烷基-α-羥基的手性3，3′-二取代氧化吲哚化合物，從而豐富產(chǎn)物類型. 基于此，本文研究了手性磷酸催化靛紅衍生酮亞胺與噁唑酮的不對(duì)稱Mannich 型加成反應(yīng)，并能以良好至優(yōu)秀的收率、優(yōu)秀的對(duì)映選擇性以及非對(duì)映選擇性得到多種3，3′-二取代氧化吲哚化合物. 該反應(yīng)可以進(jìn)行擴(kuò)大化，得到的產(chǎn)物可以進(jìn)行衍生化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為含α-烷基-α-羥基的手性3，3′-二取代氧化吲哚化合物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

各種取代的靛紅、三苯基膦基亞胺基甲酸叔丁酯、2-溴丙酰氯、2-溴丁酰氯和各種取代的苯甲酰胺，分析純，上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司；吡啶，分析純，安徽澤升科技有限公司；碳酸鉀、1，4-二氧六環(huán)、60-90石油醚（PE）和乙酸乙酯（EA），分析純，天津渤化工程有限公司；甲基叔丁基醚，分析純，安徽澤升科技有限公司；反應(yīng)過程中使用薄層層析色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)；所有用于萃取的有機(jī)相均用無水硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮；柱層析分離使用200～300目硅膠，硅膠和薄層層析板均為煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司生產(chǎn)；參照文獻(xiàn)［14］方法合成靛紅衍生酮亞胺；參照文獻(xiàn)［45］方法合成噁唑酮.

Bruker Avance-500 型核磁共振波譜儀（NMR，以CDCl3和DMSO-d6為溶劑），以未氘代的殘留試劑作為1H NMR 和13C NMR 的內(nèi)標(biāo)（CDCl3：δ7.26 和77.0，DMSO-d6：δ2.50 和39.5），德國Bruker 公司；Daicel Chiralpak IA 型手性色譜柱，日本大賽璐公司；Rudolph Autopolvi 型旋光儀，美國魯?shù)婪蚬?；LC-20A 型高效液相色譜儀（HPLC），日本島津公司；Varian 7.0T FTMS 型傅里葉變換高分辨質(zhì)譜儀（HRMS），ESI為離子源，美國Varian公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

將（4R，11bS）-2，6-二［3，5-二（三氟甲基）苯基］-4-羥基二萘［2，1-d：1'，2'-f］［1，3，2］二氧磷-4-氧化物（4a）、（4R，11bS）-2，6-二（蒽-9-基）-4-羥基二萘［2，1-d：1'，2'-f］［1，3，2］二氧磷-4-氧化物（4b）、（4R，11bS）-4-羥基-2，6-二（三苯基硅基）二萘［2，1-d：1'，2'-f］［1，3，2］二氧磷-4-氧化物（4c）、（2s，4R，11bS）-4-羥基-2，6-二（2，4，6-三叔丁基苯基）二萘［2，1-d：1'，2'-f］［1，3，2］二氧磷4-氧化物（4d）以及（4R，11bS）-4-羥基-2，6-二（菲-9-基）二萘酚［2，1-d：1'，2'-f］［1，3，2］二氧磷-4-氧化物（4e）等手性磷酸用于靛紅衍生酮亞胺與噁唑酮的不對(duì)稱Mannich型加成反應(yīng)，考察了不同溶劑、催化劑用量及添加劑等因素對(duì)反應(yīng)立體選擇性（e.e.，%）的影響，篩選出最佳催化條件，并應(yīng)用于不同取代靛紅衍生酮亞胺與噁唑酮的反應(yīng).

在5 mL反應(yīng)管中依次加入0.1 mmol靛紅衍生酮亞胺（1）、0.12 mmol噁唑酮（2）、1%（摩爾分?jǐn)?shù)）催化劑、20 mg 4?分子篩（MS）和0.6 mL PhCl，室溫下攪拌48 h，用TLC監(jiān)測反應(yīng). 反應(yīng)完成后，減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=3∶1］分離即得純凈的Mannich 型加成產(chǎn)物［1-芐基-3-（4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3）. 圖S1～S51（見本文支持信息）給出所有產(chǎn)物的1H NMR，13C NMR及HPLC譜圖.

［1-芐基-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3aa），白色固體，產(chǎn)率91%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.65～7.62（m，1H），7.55～7.53（m，2H），7.47～7.46（m，2H），7.42～7.33（m，5H），7.07～7.05（m，1H），6.97～6.95（m，1H），6.86～6.83（m，2H），5.14（d，J=15.0 Hz，1H），4.65（s，1H），1.92（s，3H），1.21（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：190.8，185.3，172.9，153.8，143.9，136.9，136.1，130.0，129.8，129.5，129.1，128.6，128.1，125.9，124.7，122.9，122.5，109.1，86.3，80.2，63.1，43.8，28.2，16.1；C30H30N3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn) 值（計(jì) 算 值），m/z：512.2180（2.2175）［M+］；=-31.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=10.7 min（minor），12.2 min（major）；96%e.e.

［1-芐基-5-氟-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3ba），白色固體，產(chǎn)率87%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.69～7.66（m，1H），7.56～7.50（m，4H），7.41～7.35（m，5H），6.96～6.94（m，1H），6.86～6.82（m，2H），5.09（d，J=15.0 Hz，1H），4.66（s，1H），1.91（s，3H），1.21（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：190.2，185.3，172.9，158.3（d，J=238.8 Hz），140.2，136.6，136.2，129.9，129.6，129.1，128.5，128.1，124.7，116.3，116.1，111.1（d，J=24.8 Hz），110.1（d，J=7.7 Hz），86.4，80.4，63.5，43.9，28.2，16.3；19F NMR（DMSOd6，376 MHz），δ：-119.4；C30H29FN3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：530.2080（530.2086）［M+］；=-27.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=11.2 min（minor），12.1 min（major）；92%e.e.

［1-芐基-5-氯-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3ca），白色固體，產(chǎn)率97%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.71～7.68（m，2H），7.58～7.57（m，2H），7.52～7.51（m，2H），7.43～7.37（m，5H），7.20～7.18（m，1H），6.99（s，1H），6.9～6.90（m，1H），5.10（d，J=15.0 Hz，1H），4.70（s，1H），1.93（s，3H），1.23（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：189.8，185.1，172.5，142.6，136.2，135.9，134.0，129.6，129.5，129.3，128.8，128.2，127.8，127.3，126.3，124.4，122.8，110.4，86.1，80.1，63.0，43.59，27.9，15.9；C30H29ClN3O5，ESI-HRMS實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：546.1780（546.1790）［M+］；=-33.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=10.9 min（minor），13.3 min（major）；96%e.e.

［1-芐基-5-溴-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3da），白色固體，產(chǎn)率84%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.70～7.67（m，1H），7.56～7.55（m，2H），7.50～7.48（m，2H），7.42～7.30（m，6H），7.08～7.07（m，1H），6.84～6.83（m，1H），5.07（d，J=15.0 Hz，1H），4.68（s，1H），1.90（s，3H），1.21（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：189.4，185.0，171.9，147.9，146.0，137.4，136.4，130.4，130.2，130.2，129.9，128.5，127.4，127.3，125.1，123.7，119.6，118.4，118.2，88.2，80.2，64.1，55.4，45.9，28.4，16.2；C30H29BrN3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：590.1285（590.1285）［M+］；[α]25D=-17.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=11.0 min（minor），14.1 min（major）；88%e.e.

［1-芐基-5-甲基-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3ea），白色固體，產(chǎn)率96%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.66～7.63（m，1H），7.50～7.49（m，4H），7.39～7.34（m，5H），6.86～6.85（m，1H），6.77（s，1H），6.71～6.70（m，1H），5.09（d，J=15.0 Hz，1H），4.60（s，1H），2.08（s，3H），1.89（s，3H），1.20（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：190.7，185.2，172.6，153.7，141.5，136.8，136.0，131.3，130.0，129.7，129.4，128.9，128.4，127.9，124.7，123.5，108.7，86.3，80.1，63.1，43.9，20.9，16.2；C31H31N3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：526.2329（526.2337）［M+］；=-34.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=9.8 min（minor），15.6 min（major）；94%e.e.

［1-芐基-6-氯-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3fa），白色固體，產(chǎn)率94%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.72～7.69（m，1H），7.54～7.53（m，4H），7.44～7.38（m，5H），7.01（d，J=7.8 Hz，1H），6.95（d，J=7.6 Hz，2H），5.10（d，J=15.0 Hz，1H），4.74（s，1H），1.91（s，3H），1.23（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：195.0，190.1，177.8，150.2，141.3，140.1，139.1，134.6，134.3，133.9，133.3，132.9，132.4，129.4，129.3，127.0，114.2，91.1，85.1，67.7，48.5，33.0，21.0；C30H29ClN3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：546.1782（546.1790）［M+］；=-35.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=10.1 min（minor），12.3 min（major）；92%e.e.

［1-芐基-6-溴-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3ga），白色固體，產(chǎn)率82%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.59～7.56（m，2H），7.4～7.44（m，2H），7.38～7.37（m，2H），7.31～7.18（m，6H），6.97（s，1H），6.72～6.71（m，1H），4.96（d，J=15.0 Hz，1H），4.56（s，1H），1.78（s，3H），1.10（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：195.6，174.6，170.9，168.0，155.6，142.1，136.3，134.3，131.1，130.3，129.2，129.2，128.9，128.5，127.7，127.6，126.8，123.8，110.8，80.2，79.3，53.5，43.3，28.6，26.1；C30H27BrN3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：590.1143（590.1140）［M+］；=-47.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=10.9 min（minor），13.3 min（major）；94%e.e.

［1-芐基-7-氟-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3ha），白色固體，產(chǎn)率85%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：8.46（s，1H），8.21～8.19（m，2H），7.87～7.84（m，1H），7.69～7.66（m，2H），7.46～7.45（m，2H），7.27～7.21（m，4H），7.05～7.02（m，1H），6.89～6.88（m，1H），6.74～6.73（m，1H），5.05（s，1H），4.87（s，1H），1.84（s，3H），1.31（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：189.4，185.0，171.9，146.9（d，J=243.0 Hz），137.4，136.4，130.4，130.2（d，J=9.4 Hz），130.0，128.5，127.4，127.3，125.1，123.7（d，J=6.2 Hz），119.6，118.3（d，J=19.2 Hz），88.2，80.2，64.1，55.4，45.9，28.4，16.2；19F NMR（DMSO-d6，376 MHz），δ：-133.2；C30H29FN3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：530.2080（530.2086）［M+］；=-44.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=9.5 min（minor），12.2min（major）；95%e.e.

［1-芐基-7-氯-3-（5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3ia），白色固體，產(chǎn)率94%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：8.51（s，1H），8.20～8.19（m，2H），7.86～7.83（m，1H），7.69～7.66（m，2H），7.44～7.43（m，2H），7.25～7.14（m，4H），7.01～7.00（m，1H），6.73～6.72（m，1H），5.21（d，J=20.0 Hz，1H），5.11（d，J=15.0 Hz，1H），1.81（s，3H），1.31（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：189.4，185.1，172.9，154.7，139.7，138.4，136.6，132.5，130.5，130.2，130.0，128.6，127.2，126.9，125.2，124.0，122.4，114.8，88.3，80.4，63.6，60.3，45.9，28.5，16.3；C30H29ClN3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：546.1784（546.1790）［M+］；=-44.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=9.9 min（minor），14.3 min（major）；94%e.e.

［1-甲基-3-（-5-甲基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚啉-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3ja），白色固體，產(chǎn)率84%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.97～7.96（m，2H），7.82～7.75（m，2H），7.63～7.57（m，4H），7.49～7.46（m，1H），7.36～7.34（m，2H），7.18～7.14（m，2H），7.04～7.02（m，1H），6.62～6.61（m，1H），1.91（s，3H），1.23（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：189.6，185.0，170.9，167.4，154.6，143.9，136.4，134.7，132.0，130.4，130.3，130.0，129.9，129.1，128.5，127.0，125.2，123.6，123.0，109.5，88.6，80.0，65.5，63.8，28.4，16.1；C29H28N3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：498.2015（498.2024）［M+］；=-40.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=7.6 min（minor），11.5 min（major）；92%e.e.

｛1-芐基-3-［2-（4-氟苯基）-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫噁唑-5-基］-2-氧代吲哚啉-3-基｝氨基甲酸叔丁酯（3ab），白色固體，產(chǎn)率91%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.53～7.47（m，4H），7.41～7.33（m，3H），7.25～7.23（m，2H），7.09～7.07（m，1H），6.99～6.98（m，1H），6.88～6.85（m，2H），5.13（d，J=15.0 Hz，1H），4.68（s，1H），2.24（s，3H），1.92（s，3H），1.23（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：189.3，183.8，167.1（d，J=255.8 Hz），143.7，136.4，133.5（d，J=10.0 Hz），130.1，128.7，128.0，127.6，126.8，123.3（d，J=5.6 Hz），122.5，121.9，117.3（d，J=22.4 Hz），109.8，91.3，88.6，79.9，63.9，44.2，28.4，16.4；19F NMR（DMSO-d6，376 MHz），δ：-106.7；C30H29FN3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：530.2080（530.2086）［M+］；=-35.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=9.7 min（minor），11.9 min（major）；92%e.e.

｛1-芐基-3-［2-（4-溴苯基）-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫噁唑-5-基］-2-氧代吲哚啉-3-基｝氨基甲酸叔丁酯（3ac），白色固體，產(chǎn)率87%.1H NMR（CDCl3，500 MHz），δ：7.58～7.56（m，2H），7.53～7.51（m，2H），7.42～7.37（m，5H），7.09～7.06（m，1H），6.97～6.96（m，1H），6.87～6.84（m，2H），5.11（d，J=15.0 Hz，1H），4.65（s，1H），1.91（s，3H），1.21（s，3H）；13C NMR（CDCl3，125 MHz），δ：190.1，185.4，172.8，142.9，136.5，136.2，134.3，129.9，129.8，129.6，129.1，128.5，128.1，127.6，126.6，124.7，123.1，110.7，86.4，80.4，63.3，28.2，16.2；C30H29BrN3O5，ESI-HRMS實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：590.1283（590.1285）［M+］；=-30.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=11.3 min（minor），15.7 min（major）；99%e.e.

｛1-芐基-3-［2-（4-甲基苯基）-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫噁唑-5-基］-2-氧代吲哚啉-3-基｝氨基甲酸叔丁酯（3ad），白色固體，產(chǎn)率82%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.56～7.55（m，2H），7.44～7.36（m，5H），7.17～7.15（m，2H），7.07～7.06（m，1H），6.96～6.95（m，1H），6.86～6.83（m，2H），5.17（d，J=15.0 Hz，1H），4.66（s，1H），2.32（s，3H），1.91（s，3H），1.22（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：191.0，185.3，172.8，153.8，147.3，143.9，136.9，130.1，130.0，129.9，129.1，128.5，128.1，122.9，122.5，121.8，109.0，86.1，80.3，63.1，43.8，28.2，21.9，16.2；C31H32N3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：526.2330（526.2337）［M+］；=-41.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=11.7 min（minor），19.4 min （major）；94%e.e.

｛1-芐基-3-［2-（3-甲基苯基）-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫噁唑-5-基］-2-氧代吲哚啉-3-基｝氨基甲酸叔丁酯（3ae），白色固體，產(chǎn)率89%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.53～7.47（m，4H），7.41～7.33（m，3H），7.25～7.23（m，2H），7.09～7.07（m，1H），6.99～6.98（m，1H），6.88～6.85（m，2H），5.13（d，J=15.0 Hz，1H），4.68（s，1H），2.24（s，3H），1.92（s，3H），1.23（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：190.8，185.6，173.0，153.8，144.0，139.2，136.9，136.9，130.3，130.1，129.4，129.1，128.3，128.1，126.9，124.8，123.0，122.6，109.1，86.3，80.3，63.2，43.9，21.1，16.4；C31H32N3O5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：526.2330（526.2337）［M+］；=-44.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC（Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm），tR=10.7 min（minor），12.6 min（major）；94%e.e..

｛1-芐基-3-［2-（2-氯苯基）-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫噁唑-5-基］-2-氧代吲哚啉-3-基｝氨基甲酸叔丁酯（3af），白色固體，產(chǎn)率83%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：7.69～7.66（m，2H），7.55～7.53（m，2H），7.48～7.46（m，2H），7.41～7.28（m，6H），7.06（s，1H），6.82～6.81（m，1H），5.06（d，J=15.0 Hz，1H），4.66（s，1H），1.88（s，3H），1.20（s，9H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：191.0，185.3，172.9，153.8，147.4，143.9，137.0，130.1，130.0，130.0，129.1，128.6，128.1，122.9，122.5，121.9，109.1，86.1，80.3，63.1，43.8，28.2，21.9，16.2；C30H29N3ClO5，ESI-HRMS實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：546.1784（546.1790）［M+］；= - 35.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=12.5 min（minor），14.9 min（major）；96%e.e.

［1-芐基-3-（5-乙基-4-氧代-2-苯基-4，5-二氫噁唑-5-基）-2-氧代吲哚啉-3-基］氨基甲酸叔丁酯（3ag），白色固體，產(chǎn)率78%.1H NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：8.76～8.75（m，1H），8.13～8.11（m，1H），8.05～8.02（m，1H），7.75～7.73（m，1H），7.47～7.46（m，2H），7.36～7.27（m，4H），7.13～7.12（m，1H），7.03～7.02（m，1H），6.90～6.89（m，1H），6.77～6.76（m，1H），4.92（s，2H），2.69～2.65（m，1H），1.22（s，9H），0.71（t，J=5.0 Hz ，3H）；13C NMR（DMSO-d6，125 MHz），δ：190.4，184.5，172.9，153.8，143.8，136.9，132.7，131.5，130.5，130.0，129.1，128.6，128.1，125.9，123.9，123.0，122.5，109.1，86.7，80.2，63.2，43.8，40.5，40.3，40.1，40.0，39.8，39.6，39.5，28.2，26.8，16.1；C31H31N3NaO5，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：548.5944（548.5948）［M+Na］；=-35.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=11.8 min（minor），15.2 min（major）；90%e.e.

｛1-芐基-3-［1-（4-氯苯甲酰胺基）-2-羥基-1-氧代丙烷-2-基］-2-氧代吲哚啉-3-基｝氨基甲酸叔丁酯（5），白色固體，產(chǎn)率65%.1H NMR（CDCl3，500 MHz），δ：7.52～7.36（m，4H），7.19（t，J=7.5 Hz，2H），7.04（d，J=7.2 Hz，1H），6.95（s，1H），6.75（t，J=7.3 Hz，1H），6.63（d，J=7.0 Hz，1H），6.47（s，1H），5.46（d，J=12.9 Hz，1H），4.53（s，1H），1.97（s，3H），1.30（s，9H）；13C NMR（126 MHz，Chloroform-d），δ：192.4，186.1，172.0，153.6，143.3，136.3，135.5，135.2，129.9，129.8，128.8，128.7，128.2，127.8，124.2，122.7，122.5，108.4，85.7，80.9，78.1，44.3，28.1，16.3；C30H31ClN3O6，ESI-HRMS 實(shí)驗(yàn)值（計(jì)算值），m/z：564.0353（564.0350）［M+］；=-38.0（c=1.0 g/100 mL，CHCl3）；HPLC［Chiralpak IA，V（Hexane）∶V（EtOH）=80∶20，1.0 mL/min，254 nm］，tR=8.8 min （minor），9.5 min（major）；96%e.e.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

選取靛紅衍生酮亞胺（1a）與噁唑酮（2a）的反應(yīng)作為模型，在二氯甲烷中進(jìn)行催化劑的篩選. 由表1可見，在手性磷酸4a的催化作用下，無反應(yīng)產(chǎn)物生成（表1中Entry 1）. 當(dāng)使用手性磷酸4b為催化劑時(shí)，反應(yīng)能以17%的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，但反應(yīng)的對(duì)映選擇性為0（表1中Entry 2）. 其它類別的手性磷酸催化劑4c～4e也能催化該反應(yīng)（表1中Entries 3～5），其中催化劑4d表現(xiàn)出最優(yōu)的產(chǎn)率、對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性（表1中Entry 4）. 隨后，將篩選出的最佳催化劑4d用于靛紅衍生酮亞胺與噁唑酮的不對(duì)稱Mannich型加成反應(yīng)中，考察了反應(yīng)溶劑、催化劑用量以及添加物對(duì)反應(yīng)的影響（表1中Entries 6～12）. 由表1 可見，溶劑對(duì)于產(chǎn)物的對(duì)映選擇性影響較小，而對(duì)于產(chǎn)物的收率影響較大（表1 中Entries 6～12）. 與氯代溶劑（如四氯化碳和1，2-二氯乙烷）相比，反應(yīng)在苯類溶劑（如甲苯、二甲苯和氯苯）中的收率明顯提高. 其中，以氯苯為溶劑時(shí)，反應(yīng)的收率高達(dá)92%，且對(duì)映選擇性也相對(duì)較高（表1中Entry 12）. 因此，確定氯苯為反應(yīng)的最優(yōu)溶劑. 考慮到反應(yīng)的成本，將催化劑用量降至1%（摩爾分?jǐn)?shù)）并延長反應(yīng)時(shí)間至48 h，該反應(yīng)仍能以86%的收率和92%的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物3aa（表1中Entry 12）. 此外，添加4?分子篩能有效提高產(chǎn)物的收率和對(duì)映選擇性（表1中Entry 13）. 綜上，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：1%（摩爾分?jǐn)?shù)）手性磷酸4d為催化劑，氯苯為溶劑，4?分子篩為添加物，在室溫條件下反應(yīng)48 h.

Table 1 Screening of reaction conditions for the asymmetric Mannich-type reaction

2.2 靛紅衍生酮亞胺的底物拓展

Table 2 Scope of the enantioselective Mannich-type reaction of ketimines

將最優(yōu)催化條件應(yīng)用于不同取代的靛紅衍生酮亞胺（1）與噁唑酮（2a）的不對(duì)稱Mannich 型加成反應(yīng)中，考察了催化劑體系的普適性. 由表2可見，5號(hào)位無論是吸電子還是給電子取代的靛紅衍生酮亞胺均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，并能以良好至優(yōu)異的收率（84%～96%）、對(duì)映選擇性（88%～96%e.e.）以及優(yōu)異的非對(duì)映選擇性（均＞20∶1d.r.）得到相應(yīng)產(chǎn)物3aa～3ea. 此外，6號(hào)位和7號(hào)位吸電子取代的靛紅衍生酮亞胺也能與噁唑酮反應(yīng)，并以良好至優(yōu)異的收率（82%～94%）、優(yōu)異的對(duì)映選擇性（92%～95%e.e.）以及非對(duì)映選擇性（均＞20∶1d.r.）得到相應(yīng)產(chǎn)物3fa～3ia. 若將靛紅衍生酮亞胺中的N-芐基換成N-苯基，反應(yīng)也能較好地進(jìn)行，并能以84%的收率、92%的對(duì)映選擇性以及＞20∶1 的非對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物3ja.

a. Conditions：compound 1a（0.1 mmol），compound 2a（0.12 mmol），catalyst（0.005 mmol）in PhCl（0.6 mL）at room temperature；b. isolated yield；c. determined by HPLC analysis；d. determined by NMR analysis；e. 1%（molar fraction）catalyst 4d was used；f. 4? MS（20.0 mg）was used as additives.

a. Conditions：compound 1（0.1 mmol），compound 2a（0.12 mmol），catalyst 4d（0.001 mmol）and 4? MS（20.0 mg）in PhCl（0.6 mL）were stirred at room temperature for 48 h；b. isolated yield；c. determined by HPLC analysis；d. diastereoselectivity determined by 1H NMR.

a. Conditions：compound 1a（0.1 mmol），compound 2（0.12 mmol），catalyst 4d（0.001 mmol）and 4? MS（20.0 mg）in PhCl（0.6 mL）were stirred at room temperature for 48 h；b. isolated yield；c. determined by HPLC analysis；d. diastereoselectivity determined by 1H NMR；e. 2%（molar fraction）catalyst 4d was used.

2.3 噁唑酮的底物拓展

將最優(yōu)催化條件應(yīng)用于靛紅衍生酮亞胺（1a）與不同取代的噁唑酮（2）的不對(duì)稱Mannich 型加成反應(yīng)中，考察了催化劑體系的普適性. 由表3可見，無論是鄰位、間位還是對(duì)位苯基取代的噁唑酮均能較好地反應(yīng)，并以良好至優(yōu)異的收率（82%～91%）、優(yōu)異的對(duì)映選擇性（92%～99%e.e.）以及非對(duì)映選擇性（均＞20∶1d.r.）得到相應(yīng)產(chǎn)物3ab～3af. 其中，噁唑酮芳基取代基的電性對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響較小. 若將噁唑酮的甲基換成乙基，盡管反應(yīng)速率降低但不影響反應(yīng)的立體選擇性. 將催化劑摩爾分?jǐn)?shù)由1%增加至2%，反應(yīng)才能以78%的收率、90%的對(duì)映選擇性以及＞20∶1的非對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物3ag.

Table 3 Scope of the enantioselective Mannich-type reaction of ketimines

2.4 擴(kuò)大化和衍生化反應(yīng)

圖1 所示擴(kuò)大化反應(yīng)和衍生化反應(yīng)結(jié)果進(jìn)一步證明了反應(yīng)的應(yīng)用潛力. 在最優(yōu)反應(yīng)條件下，1.5 mmol的靛紅衍生酮亞胺（1a）與1.8 mmol的噁唑酮（2a）可以發(fā)生不對(duì)稱Mannich型加成反應(yīng)，且未影響反應(yīng)的收率和對(duì)映選擇性［圖1（A）］. 在對(duì)甲苯磺酸條件下，化合物3ac 會(huì)發(fā)生開環(huán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的含α-烷基-α-羥基的手性3，3′-二取代氧化吲哚化合物，且產(chǎn)物的對(duì)映選擇性保持［圖1（B）］.

Fig.1 Large?scale reaction and synthetic transformation

3 結(jié)論

研究了手性磷酸催化的靛紅衍生酮亞胺與噁唑酮的不對(duì)稱Mannich型加成反應(yīng)，以良好至優(yōu)秀的收率（高達(dá)97%）、對(duì)映選擇性（高達(dá)99%e.e.）以及優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性（均＞20∶1d.r.）得到一系列含噁唑酮骨架的手性3，3′-二取代氧化吲哚化合物. 其中，3，3′-二取代氧化吲哚衍生物可用于合成眾多抗腫瘤藥物、抗生素以及抗真菌藥物等，因此，新的手性3，3′-二取代氧化吲哚衍生物的發(fā)現(xiàn)與合成為該類重要化合的生理學(xué)研究提供了很好的基礎(chǔ)，是新的藥物分子發(fā)現(xiàn)的新契機(jī). 顯然，開發(fā)新的方法合成手性3，3′-二取代氧化吲哚化合物仍然具有重要意義.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/20220131.