熱敏灸聯(lián)合免疫靶向療法治療巨大型肝癌2例

★ 黃仙保 邱東升 邱祺 吳小麗 謝丁一 陳日新（.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；.廈門市中醫(yī)院 福建 廈門 3600）

原發(fā)性肝癌是一種高死亡率、預(yù)后差的惡性消化系統(tǒng)腫瘤，是我國第 4 位發(fā)病、第2位致死病因，其病理類型主要是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占 85%~90%［1］。由于肝癌具有發(fā)病隱匿性高、發(fā)展速度快、高復(fù)發(fā)性和高侵蝕性等特征,導(dǎo)致絕大部分肝癌患者確診時(shí)已到了中晚期,喪失了最佳手術(shù)機(jī)會(huì)［2］，故晚期肝癌患者很少從外科手術(shù)治療中獲益。然而經(jīng)典化療方案對(duì)于HCC并不敏感，單獨(dú)的肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、放療等局部治療的效果也不盡人意。近年來，包括分子靶向、免疫治療等藥物在內(nèi)的系統(tǒng)抗腫瘤治療取得了一些研究新進(jìn)展。如有研究納入104例無法接受切除術(shù)治療的肝癌患者，結(jié)果顯示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的治療總有效率達(dá)到了46%，但其中67%的患者表現(xiàn)出了3級(jí)不良反應(yīng)［3］。有研究結(jié)果顯示40%的患者因侖伐替尼的不良反應(yīng)中斷，9%的患者停止服用藥物，37%的患者需要減少用藥劑量［4-5］。另有研究采用國產(chǎn)PD-1抑制劑（卡瑞利珠單抗或信迪利單抗或特瑞普利單抗）聯(lián)合侖伐替尼治療24例晚期肝癌患者，結(jié)果顯示11例為部分緩解，7例為疾病穩(wěn)定，6例為疾病進(jìn)展，不良反應(yīng)發(fā)生率為54.17%，最常見的不良反應(yīng)為疲乏［6］。盡管以上研究結(jié)果顯示免疫靶向聯(lián)合治療在控制原發(fā)性肝惡性腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間方面獲得了一定療效，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致治療中斷。然而至今未見免疫靶向治療巨大型肝癌的報(bào)道。因此，進(jìn)一步探索治療巨大型晚期肝癌的安全有效方案很有必要。筆者團(tuán)隊(duì)在臨床中應(yīng)用熱敏灸聯(lián)合免疫靶向三聯(lián)療法治療巨大型原發(fā)性肝癌2例，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例一

患者某某，男，63歲，就診日期：2021年10月30日。主訴：咳嗽、腹脹伴全身乏力近2月?；颊哂?021年10月8日因咳嗽、右側(cè)胸痛、腹脹、食少納差至當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院就診，查胸、腹部CT示：（1）右肺上葉感染；（2）肝右葉大片狀異常密度影,考慮肝癌，可能累及門脈及下腔靜脈，癌栓形成可能，肝內(nèi)低密度結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；（3）肝內(nèi)多發(fā)小囊腫可能；（4）右腎結(jié)石，雙腎周少許滲出。甲胎蛋白示：158.600 ng/mL。入院診斷為：（1）肺部感染；（2）肝占位性病變。予以頭孢他啶抗感染、補(bǔ)鉀、止咳化痰等對(duì)癥治療后，咳嗽癥狀緩解，但仍有腹脹、食少納差。10月19日至當(dāng)?shù)厥∧[瘤醫(yī)院復(fù)查胸、腹部CT示：（1）肝多發(fā)占位（肝右葉見范圍約11 cm×7.7 cm混雜密度腫塊影，其內(nèi)見脂肪密度影，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化，下腔靜脈主干及肝右靜脈充盈缺損；肝左葉見范圍約3.1 cm×2.1 cm結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描結(jié)節(jié)呈“快進(jìn)快出”改變），考慮原發(fā)性肝癌伴下腔靜脈及肝右靜脈癌栓形成可能；（2）右肺上葉實(shí)變影（右肺上葉胸膜下見范圍約1.9 cm×1.9 cm不規(guī)則實(shí)變影，內(nèi)見空泡影，邊緣模糊）；（3）升結(jié)腸、直腸腸壁增厚，建議腸鏡檢查；（4）左肺下葉炎性病變；（5）腹腔、盆腔少量積液。甲胎蛋白示：227.6 ng/mL。診斷：（1）原發(fā)性肝癌（cT3NOMx）；（2）肺部感染；（3）非萎縮性胃炎伴胃竇糜爛；（4）食管靜脈曲張；（5）結(jié)腸息肉。

于10月25日開始予以患者免疫+靶向治療（信迪利單抗，每次200 mg，靜脈輸液，每3周1次；甲磺酸侖伐替尼，口服，每天8 mg）?；颊咭蛏衿７α?、腹脹納差、肢涼怕冷，遂于10月30日慕名前來江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院江西熱敏灸醫(yī)院同時(shí)接受熱敏灸治療，可扶正氣、減毒增效。癥見：精神差，面色晦暗，全身乏力明顯，腹脹，食少納差，不欲食，畏風(fēng)寒，四肢不溫，頭暈，大便質(zhì)稀，小便平。舌質(zhì)暗紅，苔厚膩，脈沉弦。中醫(yī)診斷：肝積（肝郁脾虛證）；西醫(yī)診斷：原發(fā)性肝癌（cT3NOMx）。治則：疏肝扶正，溫脾化濕。于雙側(cè)天樞、中脘、關(guān)元穴區(qū)探及熱敏穴位，施灸時(shí)患者感艾熱向腹腔深部滲透至整個(gè)腰背部，溫暖舒適，漸至一身烘熱，施灸至60 min時(shí)腰背溫?zé)岣邢?，于是停灸?；颊呔暮笤V全身輕松，乏力感緩解，遂堅(jiān)定了患者施灸的信心。

按上述灸療方案每次施灸60~90 min，每周施灸5~6次（行信迪利單抗輸液治療期間停灸3~5 d），連續(xù)施灸2月余，患者感施灸時(shí)胸腹腔透熱范圍漸漸擴(kuò)大到整個(gè)背腰部，每次施灸后感輕松舒適?；颊呔Τ渑?，面色較前有光澤，腹脹消除，怕冷明顯減輕，食欲改善，食量明顯增加，大便成形。每天步行10 000步無明顯乏力。于12月9日、1月4日復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT示瘤體逐漸縮??；12月30日復(fù)查甲胎蛋白由227.6 ng/mL降為11.15 ng/mL。

2022年1月底至2月中旬恰逢春節(jié)，患者中斷了熱敏灸治療，患者精神較前明顯變差，乏力感較前明顯。遂囑患者必須堅(jiān)持熱敏灸治療，當(dāng)繼續(xù)灸療23 d后，患者訴乏力感明顯減輕，食欲改善，食量增加，精氣神明顯好轉(zhuǎn)。

患者因感受到熱敏灸療效的獲益，養(yǎng)成了自覺堅(jiān)持熱敏灸治療的習(xí)慣。至今按上述熱敏灸+免疫+靶向方案治療已7個(gè)月，患者精氣神佳，面色微紅潤(rùn)，怕冷及四肢不溫已不明顯，納食正常，夜寐安，二便平，無腹脹，每天步行10 000步無明顯乏力，生活質(zhì)量滿意。5月17日復(fù)查：胸腹部增強(qiáng)CT示肝臟原發(fā)瘤體與肺部瘤體同步繼續(xù)縮小，見圖1、表1、圖2；甲胎蛋白、白蛋白、白細(xì)胞與血紅蛋白均維持在正常水平，見表2、圖3、圖4、圖 5、圖 6。

圖1 熱敏灸+免疫+靶向治療前后腹部CT平掃+增強(qiáng)

圖2 瘤體生長(zhǎng)曲線

圖3 甲胎蛋白變化

圖4 白蛋白變化

圖5 白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化

圖6 血紅蛋白變化

表1 肝臟原發(fā)瘤體與肺部轉(zhuǎn)移瘤體變化

表2 血液指標(biāo)變化

2 病例二

患者某某，男，47歲，就診日期：2019年8月13日。主訴：上腹疼痛1月余，發(fā)現(xiàn)肝臟占位10余天?；颊咴V自2019年7月初開始無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)脅肋部悶痛，遂就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院，經(jīng)胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異常，故未予以處理。7月22日于當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院行腹部彩超示：（1）門脈內(nèi)低回聲充填（建議進(jìn)一步檢查）；（2）肝實(shí)質(zhì)回聲增粗增強(qiáng)。7月24日因右上腹悶痛加重遂至省級(jí)腫瘤專科醫(yī)院住院治療，查甲胎蛋白示：119 ng/mL。于7月28日行上腹部MRI平掃+增強(qiáng)示：左肝及尾狀葉多發(fā)占位性病變（最大層面7.6 cm×9.3 cm×7.2 cm），考慮原發(fā)性肝癌伴門靜脈主干及其分支、腸系膜上動(dòng)脈上段癌栓形成。診斷為：（1）原發(fā)性肝惡性腫瘤（BCLC分期C期，伴門靜脈主干及其分支、腸系膜上動(dòng)脈上段癌栓形成）；（2）乙肝肝炎肝硬化（代償期CTP6分）；（3）2型糖尿??；（4）高脂血癥；（5）高纖維蛋白原血癥；（6）雙肺肺部陰影；（7）肝血管瘤；（8）多發(fā)性肝囊腫。

于7月31日開始行免疫+靶向治療（特瑞普利單抗，每次240 mg，靜脈輸液，每3周1次；侖伐替尼，口服，每天12 mg）。同時(shí)予以“替諾福韋”抗乙肝病毒、保肝、降糖等治療?；颊咭蛴覀?cè)脅肋部疼痛、易疲勞、食欲差、腹瀉，遂于8月13日慕名前來本院接受熱敏灸治療，可扶正氣、減毒增效。癥見：神志清楚，面色晦暗，情緒低落，神疲乏力，右脅肋部隱痛，左脅肋部偶有刺痛，納差，腹瀉，每日4~5次，睡眠尚可，小便正常。舌質(zhì)淡暗，舌苔黃厚，脈弦。中醫(yī)診斷：肝積（肝郁脾虛證）；西醫(yī)診斷：原發(fā)性肝惡性腫瘤。治則：疏肝扶正，溫脾化濕。于膻中、中脘、天樞、關(guān)元穴區(qū)探及熱敏穴位，施灸時(shí)患者感艾熱向腹腔深部滲透，并逐漸向肝區(qū)傳導(dǎo)，溫暖舒適，施灸至60 min時(shí)腰背溫?zé)岣邢?，于是停灸。患者灸后訴身體輕松，右脅肋部隱痛與乏力感緩解。次日復(fù)診，患者訴精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，昨日灸療結(jié)束后腹瀉3次，便后無不適。

按上述灸療方案每次施灸60~70 min，每周治療5~6次（行特瑞普利單抗治療期間停灸3~5 d），治療3個(gè)月后，患者精神飽滿，疲勞感明顯緩解，心情舒暢，面色紅潤(rùn)，脅肋疼痛消除，納食正常，寐安，大便成形。于11月6日復(fù)查上腹部MRI平掃+增強(qiáng)示：左肝外葉（原占位區(qū)域）大部分缺如，殘緣未見明顯異常強(qiáng)化影，門靜脈主干-右主干、左肝矢狀部及肝門部少許細(xì)小分支內(nèi)見充盈缺損，范圍較前減小。

上述MRI結(jié)果經(jīng)多家權(quán)威醫(yī)院會(huì)診確認(rèn)為醫(yī)學(xué)奇跡，患者治療信心大增，堅(jiān)持按照上述灸療方案+免疫靶向治療1年余，患者精氣神好，無明顯乏力感，心情舒暢，納食正常，寐安，大便成形，已開始恢復(fù)上班。期間定期復(fù)查病情穩(wěn)定，多次查腹部增強(qiáng)CT均提示與2019年11月6日肝左葉所見結(jié)果相仿，左肝外葉（原占位區(qū)域）大部分缺如。見圖7。

圖7 熱敏灸+免疫+靶向治療前后腹部增強(qiáng)MRI

自2020年12月開始，因患者對(duì)病情樂觀，放松熱敏灸的規(guī)范治療。2021年3月30日復(fù)查上腹部MRI平掃+增強(qiáng)示：（1）左肝外葉病灶（3.8 cm×2.4 cm），復(fù)發(fā)可能；門靜脈主干及其分支仍見充盈缺損，考慮門靜脈海綿樣變性，較前基本相仿。遂于2021年4月改用“卡瑞利珠單抗+安羅替尼”繼續(xù)免疫靶向治療。至6月初再次就診福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全面復(fù)查提示甲胎蛋白較前升高，于2021年6月19日改行“瑞戈非尼+卡瑞利珠單抗”免疫靶向治療，過程順利，并囑繼續(xù)配合上述熱敏灸方案治療。

患者至今生存期已達(dá)35個(gè)月，近1年來定期復(fù)查瘤體無明顯增大，見表3、圖8，精神可，納食正常，輕微腹脹，寐安，無明顯乏力，生活質(zhì)量較好，仍在繼續(xù)從事常規(guī)的辦公室工作。

表3 肝臟瘤體變化

圖8 瘤體生長(zhǎng)曲線

3 討論

本文報(bào)道的2例患者都是診斷明確的巨大型原發(fā)性晚期肝癌患者，均采用了熱敏灸+免疫+靶向（“熱敏灸+信迪利單抗+侖伐替尼”或“熱敏灸+PD-1特瑞普利單抗+侖伐替尼”）三聯(lián)療法，定期隨訪患者顯示瘤體持續(xù)縮小，甚至消失，始終未產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)，且患者生活質(zhì)量滿意，生存期明顯延長(zhǎng)，表明熱敏灸與免疫靶向治療可能產(chǎn)生了協(xié)同增效作用。已有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)放療能激活肺內(nèi)特定類型的棒狀細(xì)胞（Club Cells），釋放有利于免疫治療的相關(guān)蛋白質(zhì)，能有效抑制髓系來源的免疫抑制細(xì)胞（MDSCs），減少腫瘤微環(huán)境中的促癌炎癥，從而引爆免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，可顯著改善PD-1抑制劑的療效［7］。另有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤局部的溫度達(dá)到40~42 ℃時(shí)，CAR-T細(xì)胞會(huì)被激活，并且在加熱15~30 min時(shí)就可以使基因表達(dá)增加60倍，從而大幅度提升CAR-T細(xì)胞的殺傷作用［8］?；谝陨系呐R床事實(shí)與現(xiàn)代基礎(chǔ)研究的啟發(fā)，本文提出假說：熱敏灸與免疫療法結(jié)合或與靶向療法結(jié)合具有協(xié)同增效的作用。其原理可能是艾熱刺激中脘、神闕、關(guān)元等熱敏穴位產(chǎn)生的透熱、擴(kuò)熱、傳熱等艾灸得氣反應(yīng)，激活了人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，改善了人體內(nèi)環(huán)境，“引爆”了人體免疫反應(yīng)，提高了免疫、靶向治療的療效，從而達(dá)到了協(xié)同增效的作用，但其微觀機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

上述2例患者療效顯著，其灸法操作有兩個(gè)關(guān)鍵要點(diǎn)：一是灸準(zhǔn)熱敏穴位，激發(fā)艾灸得氣?！饵S帝明堂灸經(jīng)》言：“灸穴不中，即火氣不能遠(yuǎn)達(dá)，而病未能愈矣?！薄夺t(yī)宗金鑒》亦云：“凡灸諸病，必火足氣到，始能求愈。”古人強(qiáng)調(diào)灸法要取得好的療效必須“火氣遠(yuǎn)達(dá)”“氣到”，說明灸法的核心是得氣，即調(diào)動(dòng)人體的正氣，而不是簡(jiǎn)單的熱療、火烤。課題組揭示的臨床規(guī)律已證明只有灸準(zhǔn)了熱敏穴位，才能高效激發(fā)艾灸得氣，這是機(jī)體內(nèi)源性抗病機(jī)能充分調(diào)動(dòng)的標(biāo)志，能夠顯著提高灸療療效［9-12］。本文2例患者通過艾灸中脘、神闕、關(guān)元等熱敏穴位，均產(chǎn)生了舒適的深部熱、遠(yuǎn)部熱等艾灸得氣反應(yīng)，顯著改善了患者納差、乏力、腹脹、腹瀉等正氣虛的癥狀，明顯減輕了患者的負(fù)性情緒，增強(qiáng)了戰(zhàn)勝疾病的信心。二是發(fā)揮常灸的累積效應(yīng)。常灸的最大特點(diǎn)就是灸療效應(yīng)的累積性，從而達(dá)到量變到質(zhì)變的轉(zhuǎn)化，適宜于沉疴痼疾與癥瘕積聚的治療［13］。2例患者均按照常灸技術(shù)要求，每次施灸不少于40 min，每周不少于5次，堅(jiān)持施灸3個(gè)月以上，表現(xiàn)為不僅瘤體縮小，甚至消失，而且精氣神好，生活質(zhì)量滿意，這是常灸充分調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的抗病潛能的體現(xiàn)。

上述結(jié)果表明：熱敏灸扶正氣與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫靶向等攻邪療法有序配合，能夠?qū)崿F(xiàn)較高生活質(zhì)量的人瘤共存，延長(zhǎng)患者生命時(shí)間，體現(xiàn)了扶正攻邪并重的熱敏灸三聯(lián)療法治療晚期肝癌的新模式。該模式的核心理念是遵循“扶正攻邪整體觀”原則，這是中醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床的根本準(zhǔn)則。從中醫(yī)學(xué)角度認(rèn)識(shí)，免疫、靶向等治療都是以攻邪為主，它們的特點(diǎn)是在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生系列毒副反應(yīng)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，甚至不利于生命時(shí)間的延長(zhǎng)，即攻邪必然會(huì)損傷人體正氣，這是制約免疫、靶向治療充分發(fā)揮療效的根本原因。基于以上認(rèn)識(shí)，陳日新教授［14］提出了“陽常不足，陰常有余”“改邪歸正”及“扶正氣，將癌癥變成慢性病”的新學(xué)說，即認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展是正氣與邪氣博弈的結(jié)果，正氣虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展的根本，寒、濕、痰、瘀等陰邪貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程，兩者常常形成惡性循環(huán)。故腫瘤治療務(wù)必遵循扶正攻邪的整體觀原則：正氣強(qiáng)時(shí)，則先攻邪后扶正；正氣弱時(shí)，則先扶正后攻邪；正氣不足，邪氣盛，則扶正攻邪兼顧。由此可見，扶正氣貫穿腫瘤治療全過程是不可缺少的，而熱敏灸是行之有效的中醫(yī)扶正氣技術(shù)。

綜上所述，盡管本課題組觀察的病例僅有2例，但均屬巨大型肝癌，應(yīng)用三聯(lián)療法治療展現(xiàn)了扶正攻邪并重、中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同增效、以人為本的治療特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量生活的人瘤共存。本課題組認(rèn)為這并非偶然現(xiàn)象，而是扶正攻邪并重的腫瘤治療方案產(chǎn)生的必然結(jié)果，可能開辟熱敏灸腫瘤康復(fù)的新領(lǐng)域，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量獲得更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)，并深入研究其生物學(xué)機(jī)制。