西維來(lái)司他鈉對(duì)急性A 型主動(dòng)脈夾層術(shù)后急性呼吸功能不全及全身炎癥反應(yīng)的療效觀察

曹先通，吳玉靜，胡佳文，周和平，白軍鋒，馬鵬飛，金振曉，師 桃

盡管外科技術(shù)、體外循環(huán)（extracorporeal circulation， ECC）系統(tǒng)和術(shù)后強(qiáng)化護(hù)理有所改進(jìn)，但深低溫停循環(huán)（hypothermic circulatory arrest，DHCA）全弓置換手術(shù)后急性呼吸功能不全（acute respiratory insufficiency，ARI）仍然是一個(gè)困擾臨床的問題，影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，導(dǎo)致ICU 停留時(shí)間和住院時(shí)間延長(zhǎng)，增加治療費(fèi)用［1－3］。 這種 ARI 多被學(xué)者認(rèn)為與全身炎癥反應(yīng)關(guān)系最為密切［4－5］。 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和急性肺損傷的新型藥物—西維來(lái)司他鈉對(duì)DHCA 全弓置換手術(shù)后ARI 的臨床療效，國(guó)內(nèi)很少有比較研究。 在本觀察性研究中，評(píng)估西維來(lái)司他鈉對(duì)A 型主動(dòng)脈夾層術(shù)后ARI 及全身炎癥反應(yīng)的治療作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2021 年 1 月至 2021 年 7 月在本院DHCA 下手術(shù)治療的急性A 型主動(dòng)脈夾層患者共90 例，觀察時(shí)間終點(diǎn)為7 d。 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①術(shù)前肺部基礎(chǔ)疾病，氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）≤300 mm-Hg；②術(shù)前及術(shù)后給藥期間連續(xù)腎替代治療；③術(shù)后給藥期間發(fā)生膿毒癥／膿毒癥休克；④慢性主動(dòng)脈夾層；⑤術(shù)前及術(shù)后給藥期間肺部感染、血?dú)庑?、肺水腫；⑥術(shù)后給藥期間出現(xiàn)永久性神經(jīng)功能障礙如昏迷、腦梗死、腦出血；⑦肝衰竭。 ARI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：術(shù)后 72 h 內(nèi) PaO2／FiO2≤200 mmHg；通過床旁 X 線及超聲排除肺部感染、肺水腫、血?dú)庑氐纫鸬牡脱跹Y。 最終，術(shù)后出現(xiàn)ARI 共74 例，排除不符合納入者以后共62 例患者納入本研究。 將術(shù)后使用西維來(lái)司他鈉（上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司，0.1 g／支）作為實(shí)驗(yàn)組，共16 例，男性13 例，女性3 例；未使用者為對(duì)照組，共46 例，男性31 例，女性15 例；同時(shí)維持原有抗炎治療方案，兩組患者常規(guī)給予靜脈滴注烏司他丁20 萬(wàn)單位，每8 h／次。

1.2 手術(shù)方法及圍手術(shù)期管理 所有A 型主動(dòng)脈夾層患者均入心外科ICU，根據(jù)實(shí)際情況在鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜同時(shí)控制心率、血壓，完善術(shù)前相關(guān)檢查，急診手術(shù)治療，術(shù)前不給予抗炎藥物。 所有患者均行全弓置換術(shù)，股動(dòng)脈、右腋動(dòng)脈置動(dòng)脈管，ECC 預(yù)充液常規(guī)加入甲強(qiáng)龍1 000 mg 和烏司他丁60 萬(wàn)單位，復(fù)溫復(fù)跳后再追加1 000 mg 甲強(qiáng)龍。 切開主動(dòng)脈根部，探查左、右冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈瓣。 取升主動(dòng)脈近心端先吻合四分叉血管主血管，當(dāng)鼻咽腔溫度降至26.0℃左右，停循環(huán)，選擇左頸總動(dòng)脈和右無(wú)名動(dòng)脈行雙側(cè)選擇性順行低流量腦灌注。 分別切斷三支頭臂血管，于左頸總動(dòng)脈和左鎖骨下動(dòng)脈開口之間植入覆膜支架，行人工血管、支架近端與自體血管“三明治”吻合，將三支頭臂血管與人造血管分支吻合。心臟復(fù)跳，待血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后依次拔除左心、腔靜脈、右側(cè)腋動(dòng)脈插管。 手術(shù)后所有患者返回心外科ICU，給予呼吸機(jī)輔助呼吸，潮氣量按照 8 ～10 ml／kg（標(biāo)準(zhǔn)體重）計(jì)算，呼氣末正壓不超過7.5 mmHg。使用頭孢類藥物抗感染。 氣管插管拔除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)清楚，自主呼吸恢復(fù)，咳嗽力量良好，有良好的氣道廓清能力，呼吸不急促、費(fèi)力；②循環(huán)穩(wěn)定；③術(shù)后引流＜50 ml／h 或引流液性狀稀?。虎軆?nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

1.3 觀察指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查 性別、年齡、身高、體重、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間；ECC 時(shí)間、停循環(huán)時(shí)間、深低溫溫度；呼吸機(jī)使用時(shí)間、ICU 停留時(shí)間、二次插管例數(shù)、住院期間西藥費(fèi)用及總費(fèi)用；術(shù)后第1 天（T1）、第 3 天（T2）、第 5 天（T3）、第 7 天（T4）氧合指數(shù)之差（△PaO2／FiO2）及白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞（neutrophile granulocyte，NEU）計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白（C－reaction protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin， PCT）、白介素（interleukin，IL）－6、IL－8 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類資料以率（%）形式表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher＇s 精確檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料和圍術(shù)期情況比較 兩組患者性別、年齡、身高、體重、發(fā)病時(shí)間、術(shù)中ECC 時(shí)間、停循環(huán)時(shí)間、最低溫度、術(shù)后呼吸機(jī)帶機(jī)時(shí)間、二次插管例數(shù)、西藥費(fèi)、住院總費(fèi)用、ICU 停留時(shí)間等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者一般資料和圍術(shù)期情況比較

2.2 術(shù)后檢測(cè)指標(biāo) 兩組患者術(shù)后T2 與T1、T3 與T1 時(shí)間點(diǎn)△PaO2／FiO2無(wú)顯著差異（P＞0.05），第T1 ～T4 時(shí)間點(diǎn)差異顯著（P＝ 0.031）（圖 1）；WBC在 T1 時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著差異（P＞0.05），在 T2、T3 和 T4各時(shí)間點(diǎn)兩組之間差異顯著（P＜0.05）（圖 2）；NEU在 T1 時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著差異（P＝0.935），在 T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)兩組之間差異顯著（P＞0.05）（圖 3）；LYM兩組之間無(wú)顯著差異（P＞0.05）（圖 4）；CRP 在 T1、T2、T3 各時(shí)間點(diǎn)兩組之間無(wú)顯著差異（P＞0.05），T4 時(shí)間點(diǎn)兩組之間差異顯著（P＝ 0.006）（圖 5）；PCT 在T1、T2 和 T3 各時(shí)間點(diǎn)兩組之間無(wú)顯著差異（P＞0.05），T4 時(shí)間點(diǎn)兩組之間差異顯著（P＝0.026）（圖 6）；IL－6 在 T1、T2 和 T3 各時(shí)間點(diǎn)兩組之間無(wú)顯著差異（P＞0.05），T4 時(shí)間點(diǎn)差異顯著（P＝ 0.030）（圖 7）；IL－8 兩組之間無(wú)顯著差異（P＞0.05）（圖 8）。

圖1 兩組患者術(shù)后氧合指數(shù)差值

圖2 兩組患者術(shù)后白細(xì)胞

圖3 兩組患者術(shù)后中性粒細(xì)胞

圖4 兩組患者術(shù)后淋巴細(xì)胞

圖5 兩組患者術(shù)后C 反應(yīng)蛋白

圖6 兩組患者術(shù)后降鈣素原

圖7 兩組患者術(shù)后白介素－6

3 討 論

ECC 術(shù)后急性呼吸功能不全被稱為灌注后肺綜合征，這一現(xiàn)象在DHCA 的全弓置換手術(shù)患者中尤為嚴(yán)重和常見。 ARI 的危害有時(shí)候?qū)颊呖梢允侵旅摹?有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后ARI 會(huì)增加主動(dòng)脈夾層住院患者死亡率，同時(shí)是肝功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。 國(guó)內(nèi)還有報(bào)道，雖然 ARI 不是醫(yī)院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是主動(dòng)脈夾層術(shù)后患者發(fā)生院內(nèi)死亡組的ARI 發(fā)病率明顯高于非醫(yī)院死亡組［2］。 ARI不僅使患者脫機(jī)時(shí)間延后，還增加ICU 停留時(shí)間，同時(shí)院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)增加［7］，越來(lái)越受到大家關(guān)注。大腦是最不能耐受缺氧的器官，有研究發(fā)現(xiàn)，70%的ARDS 患者合并一過性腦功能紊亂，主要是清醒延遲、譫妄和煩躁［8］。

研究顯示急性?shī)A層本身的全身炎癥反應(yīng)以及DHCA 缺血再灌注損傷引起的炎性細(xì)胞激活可以引起肺泡毛細(xì)血管通透性增高導(dǎo)致 ARI 的發(fā)生［9－10］?？梢娧装Y反應(yīng)在急性A 型主動(dòng)脈夾層術(shù)后ARI 的發(fā)生和發(fā)展中起很重要的作用。 隨著對(duì)急性A 型主動(dòng)脈夾層合并急性肺損傷的研究深入［11］，認(rèn)為中性粒細(xì)胞在炎癥、再灌注等刺激因子作用下，釋放有毒性的彈性蛋白酶，部分在氧化還原反應(yīng)作用下失活，殘余部分與某些底物結(jié)合或表達(dá)在細(xì)胞表面刺激上皮細(xì)胞，被IL－6、IL－8 等炎性因子再次激活，繼續(xù)釋放彈性蛋白酶；存在細(xì)胞表面和細(xì)胞外周間隙的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶保留活性，可以降解結(jié)締組織成分，如補(bǔ)體因子、鈣黏蛋白、Ⅳ型膠原、蛋白多糖、肺表面活性物質(zhì)等，增加肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，導(dǎo)致ARI 的發(fā)生。 可見中性粒細(xì)胞活化是這一現(xiàn)象最重要的始發(fā)事件之一。

DHCA 術(shù)后炎癥高峰期一般出現(xiàn)在術(shù)后的24 ～72 h 之間［5］，減輕這一時(shí)間段的炎癥反應(yīng)非常關(guān)鍵。 西維來(lái)司他鈉水合物可以有效的、高度專一的抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，能降低肺血管阻力及肺泡上皮細(xì)胞通透性，可以減少肺泡灌洗液中蛋白滲漏，改善氧合［11］。 在 ECC 術(shù)后 ARI 患者中使用西維來(lái)司他鈉后發(fā)現(xiàn)可降低中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平和 IL－8 的產(chǎn)生［12］，并可預(yù)防部分ECC 后的肺水腫和肺功能障礙［13］。 本研究中兩組患者術(shù)后WBC 和NEU 計(jì)數(shù)增加，在實(shí)驗(yàn)組中，在T2 時(shí)間節(jié)點(diǎn)已經(jīng)表現(xiàn)出顯著差異，持續(xù)至T4 時(shí)間節(jié)點(diǎn)，這與使用西維來(lái)司他鈉這種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶有關(guān)，體現(xiàn)出其高度專一性。 另外，本研究中術(shù)后發(fā)生ARI 的患者按照低氧血癥處理流程，提高灌注壓，機(jī)械通氣時(shí)給予高側(cè)臥位，必要時(shí)俯臥位，間斷膨肺吸痰；拔除氣管插管后采用經(jīng)鼻高流速氧療或無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助，盡早下床活動(dòng)；通過統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后每日 2 點(diǎn)、5 點(diǎn)、9 點(diǎn)、12 點(diǎn)、17 點(diǎn)、23 點(diǎn)的PaO2／FiO2，取平均值進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，T2、T3 時(shí)間點(diǎn)未有明顯差異，隨著使用時(shí)間推移，在T4 時(shí)間節(jié)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)組患者PaO2／FiO2改善程度要明顯優(yōu)于對(duì)照組，可以減少或減輕由于缺氧帶來(lái)的不良預(yù)后。

白介素家族是在白細(xì)胞和免疫細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子，兩者相互協(xié)調(diào)，相互作用，在炎癥反應(yīng)中有重要作用。 IL－6 是最常見的促炎因子，IL－8為抑炎因子，兩者在正常機(jī)體中維持動(dòng)態(tài)平衡。 當(dāng)機(jī)體炎癥反應(yīng)被激活，IL－ 6 與 IL－ 8 同時(shí)上升［14－16］。 作為急性期反應(yīng)物，CRP 和 PCT 是一種敏感的非特異性炎癥標(biāo)志物［17］。 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示：PCT 濃度升高的心臟外科患者ARDS 發(fā)生率較高，PCT 升高可作為ECC 心臟手術(shù)患者術(shù)后 ARDS 的警告信號(hào)［18］。 另有研究顯示，CRP 與急性A 型主動(dòng)脈夾層患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。 同樣是這位學(xué)者發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈夾層患者CRP和PCT 的長(zhǎng)期升高或再升高可能是指導(dǎo)臨床干預(yù)的重要因素［17］。 本次研究結(jié)果表明，主動(dòng)脈夾層術(shù)后患者血清 CRP、PCT 和 IL－6、IL－8 水平顯著升高，可能與炎癥反應(yīng)激活導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)受抑制有關(guān)，隨著炎癥反應(yīng)的自然減輕及抗炎藥物的使用，呈下降趨勢(shì)，但實(shí)驗(yàn)組的IL－6、CRP、PCT 水平下降明顯，與對(duì)照組之間存在顯著差異，西維來(lái)司他鈉表現(xiàn)出良好的抗炎作用，可以使患者更快速的度過強(qiáng)炎癥反應(yīng)期；雖然IL－8 水平兩組差異不顯著，但有意思的是，整體水平要低于對(duì)照組，而且下降趨勢(shì)更不明顯，這可能與西維來(lái)司他鈉抗炎的同時(shí)干擾了機(jī)體自身的調(diào)節(jié)。 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均呈上升趨勢(shì)，可能與炎癥反應(yīng)減輕有關(guān)，自身免疫系統(tǒng)功能逐漸恢復(fù)，但兩組之間無(wú)顯著差異，本次研究未對(duì)淋巴細(xì)胞亞群變化規(guī)律及感染發(fā)生情況進(jìn)行分析。

同時(shí)本次研究結(jié)果顯示，使用西維來(lái)司他鈉并不能縮短A 型主動(dòng)脈夾層術(shù)后患者呼吸機(jī)使用時(shí)間及ICU 停留時(shí)間，也不能節(jié)約治療費(fèi)用；兩組的二次插管率比較也無(wú)明顯差異，可能與本研究樣本量小及術(shù)后膈肌功能、胃腸道功能不全、存在感染有關(guān)。

綜上所述，西維來(lái)司他鈉可以減輕A 型主動(dòng)脈夾層術(shù)后低氧血癥，改善氧合，同時(shí)具有較好的抗炎作用，可以明顯降低全身炎癥反應(yīng)，但兩組患者臨床結(jié)局無(wú)差異，可能與本研究樣本量小、未對(duì)患者其它合并癥進(jìn)行分析、影響因素較多，有一定局限性。 關(guān)于西維來(lái)司他鈉的治療周期及時(shí)機(jī)目前少有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，擬下一階段研究探索。