華西綜合血液管理策略減少體外循環(huán)患者異體血需要

劉俠麗，譚趙霞，秦 臻，喻 翔，汪 勃，周秀娟，劉 婷，羅 明，李呤雨，周榮華，杜 磊，熊際月

心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass， CPB）對(duì)血液系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)的嚴(yán)重破壞，使CPB 下的心血管手術(shù)成為異體血需要量最大的手術(shù)。 心臟手術(shù)患者所用血液占圍術(shù)期輸血量的80%，占全國(guó)血制品供應(yīng)的10%～20%［1］。 這不僅加劇了異體血的供求矛盾，而且增加血源傳播性疾病的風(fēng)險(xiǎn)［2－3］，并劑量依賴性增加患者圍術(shù)期死亡、感染和急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，甚至降低長(zhǎng)期生存率［4－7］。 因此，減少異體血輸入成為改善此類患者預(yù)后的關(guān)鍵之一。 為此，華西醫(yī)院根據(jù)血液破壞的環(huán)節(jié)，制定了一套血液管理策略－華西綜合血液管理（Huaxi integrated blood management， HIBM） 策略。 HIBM 于 2020 年 6 月開始實(shí)施，經(jīng)過2 個(gè)月的改進(jìn)、推行趨于完善，并于8 月1日全面實(shí)施。 本研究通過回顧性分析HIBM 實(shí)施前、后患者輸血量與輸血率的變化，評(píng)估這一策略是否降低患者血制品需要量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料和患者分組 本研究納入2019 年1月1 日至2020 年12 月31 日在四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟外科行CPB 下心血管手術(shù)的成人患者（年齡＞18 歲）。 為避免手術(shù)操作的復(fù)雜程度不同對(duì)輸血的影響，排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①先天性心臟病手術(shù)；②心臟移植手術(shù)；③肺栓塞手術(shù)；④CPB 下行開胸探查及心包剝離手術(shù)。 另外，剔除死亡患者未納入分析（其中1 例患者入室后因夾層破裂而死亡；3 例主動(dòng)脈夾層術(shù)中、術(shù)后難以控制的出血死亡；2 例停機(jī)失敗死亡；1 例左室后壁破裂；2 例突發(fā)惡性心律失常死亡）。

將患者分為兩組：HIBM 實(shí)施前組（n ＝2 265，2019.1.1～2020.5.31）和實(shí)施后組（n ＝ 709，2020.8.1～12.31）。 收集兩組患者術(shù)前的一般情況和凝血功能、術(shù)中指標(biāo)，以及圍術(shù)期異體血使用情況。

1.2 麻醉與CPB 管理 患者入室后，靜脈咪達(dá)唑侖、舒芬太尼、丙泊酚、肌松劑麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管，機(jī)械控制呼吸，靜－吸復(fù)合維持麻醉。 人工心肺機(jī)為Stockert S5（Stockert 公司，德國(guó)）滾壓泵、膜式氧合器（Medtronic，美國(guó)），預(yù)充液以佳樂施為主，常規(guī)加入25%甘露醇250 ml 和30 mg 肝素抗凝。 肝素3 mg／kg 全身抗凝，建立 CPB，活化凝血時(shí)間＞480 s 轉(zhuǎn)機(jī)。 瓣膜置換、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting， CABG）、心臟腫瘤等無需停循環(huán)的手術(shù)患者采用淺低溫（鼻咽溫34℃），而需要停循環(huán)的大血管手術(shù)維持最低鼻咽溫24℃左右。采用晶體 ∶血液為1 ∶4 含血停搏液，經(jīng)主動(dòng)脈根部或左、右冠狀動(dòng)脈開口順行灌注停搏液，必要時(shí)經(jīng)冠狀靜脈竇逆行灌注。 CPB 中維持靜脈血氧飽和度（SvO2）＞70%，平均動(dòng)脈壓50～80 mmHg。

1.3 HIBM 的制定 HIBM 內(nèi)容包括：①使用整合微栓過濾器的氧合器（Medtronic Fusion）替代普通膜肺和微栓過濾器。 ②縮短管路并減小管徑：＞55 kg 患者使用成人管路，主泵管使用 3／8～1／2 變徑管路，動(dòng)脈使用 3／8 管路，靜脈使用 1／2 管路；＜55 kg患者使用兒童管路，主泵管、動(dòng)靜脈管路均使用3／8管路。 HIBM 實(shí)施前＞50 kg 患者均使用成人管路。③選擇性安裝超濾器：臨近復(fù)溫時(shí)，儲(chǔ)血器內(nèi)血液仍超過1 500 ml，預(yù)計(jì)無法在停機(jī)后將血液完全回輸至體內(nèi)的患者；炎癥反應(yīng)較為嚴(yán)重的患者，如全弓、感染性心內(nèi)膜炎。 ④常規(guī)使用負(fù)壓輔助靜脈引流（vacuum assist venous drainage， VAVD，西安西京醫(yī)療用品有限公司）裝置：負(fù)壓維持在－20 mmHg～－60 mmHg。 ⑤采用逆預(yù)充技術(shù)：外科建立動(dòng)脈插管后連接體外循環(huán)管路，使用患者自身的血液替換CPB管路中的預(yù)充液。 操作期間必要時(shí)麻醉醫(yī)生由靜脈給少量縮血管藥物維持患者收縮壓＞90 mmHg，若血壓不能維持仍低于90 mmHg，立即停止操作，配合外科醫(yī)生進(jìn)入 CPB 狀態(tài)。 對(duì)于低血容量患者［8］、嚴(yán)重脫水患者不使用逆預(yù)充技術(shù)。 ⑥使用血液分離技術(shù)（Sorin xtra）：對(duì)于體重＞50 kg、術(shù)前血小板（platelet， PLT）≥150×109／L、預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間＞2 h 的患者，在CPB 開始后經(jīng)膜肺的靜脈回流端引血至血液分離機(jī)行血液分離。 分離的PLT 數(shù)量占全身PLT 數(shù)量的30%［9］，并保存于枸櫞酸血袋中，保護(hù) PLT 功能［10］。 ⑦常規(guī)使用血液回收技術(shù)。 ⑧減少剩余機(jī)血，通過超濾、擴(kuò)張血管、改變體位（頭高腳低），盡可能將機(jī)血輸入患者體內(nèi)，剩余機(jī)血一般不超過400 ml。 ⑨常規(guī)對(duì) CPB 管道進(jìn)行洗滌： 機(jī)血回收后，將氧合器和管道用生理鹽水沖洗后回收至血液回收裝置，洗滌后得到的紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）回輸給患者。 見表1。

表1 華西綜合血液管理策略

1.4 成分輸血指征 2019 年 1 月 1 日至 2020 年 12月31 日期間，所有患者的輸血指征均相同。 RBC輸入指征：① CPB 期間血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜70 g／L［11］；②手術(shù)后 Hb＜90 g／L［12］。 新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）輸入指征［13］：① 凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）或活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）大于正常值的1.5 倍，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值＞2.0 及創(chuàng)面彌漫性滲血；②輸入的RBC 相當(dāng)于自身血容量的70 ml／kg 時(shí)；③缺乏抗凝血酶Ⅲ導(dǎo)致的肝素抵抗。 PLT 輸入指征［13］：①術(shù)前存在 PLT 功能障礙；②PLT 數(shù)量＜50×109／L；③PLT 數(shù)量在（50～100）×109／L 根據(jù)術(shù)野出血情況決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用 SPSS 23.0 和 Graphpad 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，單因素方差分析。 非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)區(qū)間表示，秩和檢驗(yàn)分析。 計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)百分比［n（%）］表示，fisher 精確檢驗(yàn)分析。 使用單因素和多因素邏輯回歸分析觀察HIBM 實(shí)施后比較實(shí)施前對(duì)血制品（RBC、FFP、PLT）的影響，矯正指標(biāo)為患者性別、年齡、體重、術(shù)前 Hb、PLT、PT、抗凝藥的使用、手術(shù)方式、CPB 時(shí)間及主動(dòng)脈阻斷時(shí)間；術(shù)后圍術(shù)期異體血輸入量（從入院至出院期間，所有異體RBC、FFP、PLT 的輸入量，F(xiàn)FP 的容量除以200 ml，即換算為單位）。 圍術(shù)期異體血輸入率（輸入異體血的患者人數(shù)占所有納入研究的患者百分比）。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的3 818 例患者中排除先天性心臟病、心臟移植、肺栓塞，以及CPB 下行心包剝離、開胸探查、心臟異物取出和死亡病例共計(jì)526 例；另剔除HIBM 試行階段的318例（9.7%），2 974 例患者分為實(shí)施前組（n ＝2 265）和實(shí)施后組（n ＝709）納入分析。 其中男性 1 469 例（49%），年齡 18～80（54±11）歲，體重 28 ～165（61±11）kg。 手術(shù)方式包括瓣膜手術(shù) 2 196 例（73.84%）、CABG 134 例（4.51%）、瓣膜置換聯(lián)合 CABG 38 例（1.28%）、大血管手術(shù) 495 例（16.64%）、心臟腫瘤切除術(shù) 111 例（3.73%）。

HIBM 實(shí)施后組患者瓣膜手術(shù)的比例低于實(shí)施前患者（67.0% vs. 76.0%），大血管手術(shù)比例則高于實(shí)施前（22.7% vs. 14.7%）。 HIBM 實(shí)施后組患者阿司匹林使用比例更高、阻斷時(shí)間更長(zhǎng)。 3 組患者年齡、性別、體重、術(shù)前血紅蛋白數(shù)量、凝血功能等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 見表2。

表2 華西綜合血液管理實(shí)施前后患者的一般情況

2.2 圍術(shù)期血制品需要量變化 2020 年5 月前，無論是血制品的輸注率（圖1A），還是這些血制品的輸血量（圖1B），均維持在穩(wěn)定且較高水平。 6 ～7月，所有血制品的輸血率和輸血量均呈現(xiàn)斷崖式下降，8 月后，則呈現(xiàn)穩(wěn)定的較低水平。 見圖1。

圖1 觀察期間患者血制品需要變化趨勢(shì)

2.3 術(shù)后最低Hb 比較 兩組患者術(shù)前Hb 無顯著性差異。 術(shù)后最低Hb 定義為到達(dá)ICU 至出院期間最低的Hb 水平。 HIBM 實(shí)施后組患者術(shù)后最低Hb高于實(shí)施前組［（96±14）g／L vs. （93±14）g／L（P＜0.001）］。 見圖 2。

圖2 兩組患者圍術(shù)期血紅蛋白比較

2.4 HIBM 降低血制品需要量 HIBM 實(shí)施前，患者的所有血制品的平均輸注量為（3.70±5.94）U，全面實(shí)施后則進(jìn)一步降低至（0.69±2.33）U，僅為實(shí)施前的19%。 輸血率也由61%下降至15%。

不同的手術(shù)種類與HIBM 實(shí)施前比較，實(shí)施后使瓣膜手術(shù)的平均輸血量下降84.1%，CABG 手術(shù)輸血量下降79.2%，CABG 聯(lián)合瓣膜置換手術(shù)輸血量下降66.4%，大血管手術(shù)輸血量下降84.3%，心臟腫瘤手術(shù)輸血量下降92.6%。 不同種類手術(shù)的輸血率也有顯著下降。 見表3。

表3 華西綜合血液管理實(shí)施前后對(duì)血制品需求量的比較

為進(jìn)一步觀察不同手術(shù)類型在HIBM 實(shí)施前后對(duì)血制品需要量的影響，將分別對(duì)RBC、FFP 和PLT的輸注量和輸注率進(jìn)行比較，結(jié)果見表4。

表4 華西綜合血液管理實(shí)施前后血制品輸注量和輸注率在各類型手術(shù)中的比較

2.5 HIBM 降低異體血暴露風(fēng)險(xiǎn) 單因素和多因素邏輯回歸分析顯示，患者年齡、術(shù)前PLT 數(shù)量、體重、術(shù)前 Hb 水平、PT、手術(shù)類型、CPB 時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間被鑒定為異體血輸入的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。 見表5。

表5 血制品需求的危險(xiǎn)因素

單因素和多因素回歸分析顯示，與HIBM 實(shí)施前比較，HIBM 使 RBC、FFP、PLT、總血制品暴露風(fēng)險(xiǎn)分別下降至 0.07、0.13、0.06、0.05。 見表 6。

表6 華西綜合血液管理實(shí)施前后對(duì)血制品暴露風(fēng)險(xiǎn)的影響因素分析

3 討 論

基于CPB 導(dǎo)致血液破壞的各個(gè)環(huán)節(jié)，本單位制定了HIBM。 通過對(duì)實(shí)施前后共3 292 名患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HIBM 實(shí)施后患者術(shù)后最低Hb（96±14）g／L 高于 HIBM 實(shí)施前患者（93±14） g／L（P＜0.001），故HIBM 在不降低，甚至略增加患者術(shù)后Hb的同時(shí)，使所有手術(shù)種類的各種血制品的需要量均顯著下降：圍術(shù)期總血制品輸注量下降81%，其中RBC 輸注量下降 86%、FFP 下降 81%，PLT 下降75%。 多因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，總血制品、RBC、PLT 暴露風(fēng)險(xiǎn)僅為實(shí)施前的 0.05～0.13。

CPB 相關(guān)血液的丟失和破壞大致可以分為三大類［14］：①CPB 引起的血液稀釋；②術(shù)中血液丟失；③凝血功能異常導(dǎo)致的術(shù)后血液丟失。 因此，降低血液稀釋、減少外科和CPB 導(dǎo)致的血液丟失、改善凝血功能，成為設(shè)計(jì)HIBM 的三大原則。

血液的過度稀釋將會(huì)造成循環(huán)Hb 的迅速下降，并對(duì)攜氧能力、凝血功能均造成不良影響。 減少預(yù)充是降低血液稀釋的主要手段。 降低膜肺和循環(huán)管道的容量是減少預(yù)充的主要手段。 在HIBM 實(shí)施中通過3 種措施減少管道循環(huán)容量：①使用整合微栓過濾器的氧合器替代普通膜肺和微栓過濾器；②通過優(yōu)化主泵－膜肺－手術(shù)床之間的距離，縮短CPB 管路長(zhǎng)度，對(duì)于低體重患者，降低管路內(nèi)徑；③使用逆預(yù)充技術(shù)，利用患者自身的血液替換CPB 管路中的預(yù)充液［8，15］。 這些改變使預(yù)充量從 1 500 ml 下降至750 ml，然而由于氧合器儲(chǔ)血室與患者之間的高度差減小， 為保證充分的靜脈引流， 常規(guī)使用VAVD［16］，通過給儲(chǔ)血室施加負(fù)壓以增加引流。 事實(shí)上，阜外醫(yī)院體外循環(huán)組也做了相似的改進(jìn)：他們通過改良管路、使用整合微栓的氧合器、VAVD、迷你停搏液等措施，使圍術(shù)期輸血率和輸血量分別降低了 7.6%，50%［17］。

減少外科和CPB 導(dǎo)致的血液丟失是HIBM 的第二項(xiàng)管理措施，包括從切皮到縫皮的血液回收技術(shù)，以及CPB 管道的洗滌。 與部分醫(yī)院僅在二次手術(shù)或大血管手術(shù)時(shí)使用血液回收裝置不同的是，HIBM管理措施推薦常規(guī)使用。 文獻(xiàn)顯示［14，18］，心臟手術(shù)全程使用血液回收裝置可減少38%RBC 輸注量，平均每例患者減少0.68 U 的 RBC，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此目前被歐洲心臟外科協(xié)會(huì)成人心臟手術(shù)患者血液管理指南［19］推薦使用。 與指南不同的是，HIBM 推薦充分使用血液回收系統(tǒng)的作用：即當(dāng)剩余機(jī)血回收后，使用生理鹽水將氧合器和管道內(nèi)剩余的RBC 洗滌后，再使用血液回收裝置濃縮，可得到約 0.5～1 U RBC［14］。

在改善凝血功能方面，HIBM 包含3 項(xiàng)措施：①對(duì)于PLT 數(shù)量較高、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者，使用血液分離技術(shù)將自體血離心、分離獲得富PLT 血漿，并在CPB 后回輸給患者，以避免CPB 過程中PLT 破壞和纖維蛋白原的激活［20］，對(duì)凝血功能具有較好的改善作用［21］。 而在 CPB 開始后分離血小板，既不延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，也不影響循環(huán)穩(wěn)定，可應(yīng)用于病情危重患者。 在本實(shí)驗(yàn)過程中并沒有發(fā)現(xiàn)因含有肝素的血小板輸入導(dǎo)致活化凝血時(shí)間的延長(zhǎng)或出血增加等現(xiàn)象，其原因可能是血小板內(nèi)含有的肝素極少，對(duì)于成年患者的凝血不造成影響。 ②剩余機(jī)血的管理：其目的是盡可能將體外的血液回輸給患者（剩余機(jī)血一般不超過400 ml），這可以增加循環(huán)PLT、凝血因子的數(shù)量，從而在魚精蛋白中和肝素后之后發(fā)揮重要止血作用。 ③按需使用超濾。 在HIBM 實(shí)施前，為避免過度血液稀釋造成的Hb、凝血因子、PLT 濃度顯著下降［14］，多使用超濾快速去除多余水分。 然而超濾器的介入將造成部分血液丟失，增加血液與異物表面的接觸面積，從而增加凝血物質(zhì)的消耗，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)［22］，而其對(duì)炎性介質(zhì)去除作用有限。 HIBM 實(shí)施后，隨著管路縮短、預(yù)充液的下降，血液稀釋和提高Hb 水平不再是一個(gè)嚴(yán)重問題，因此也無需常規(guī)使用超濾器，這對(duì)于降低凝血物質(zhì)的激活、減少血液丟失將會(huì)發(fā)揮積極作用。 在此情況下，不使用超濾不會(huì)影響患者術(shù)后恢復(fù)。 事實(shí)上，超濾對(duì)減少胸腔引流量、術(shù)中、術(shù)后血制品的使用、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間等幫助十分有限［23－24］。

HIBM 為多個(gè)血液管理措施的集成，因此它不同于以往報(bào)道單個(gè)措施研究。 如僅通過減少預(yù)充將RBC 輸注率由40%降到36.3%，RBC 平均輸血量由1.52 U 降到 1.20 U［25］。 一項(xiàng) Mate 分析表明［8］僅使用逆預(yù)充技術(shù)，圍術(shù)期RBC 輸注率可由95.8%降到54.2%。 僅使用血液分離技術(shù)改善凝血功能［26－27］，僅通過使用血液回收裝置減少術(shù)中血液丟失［28－29］，這些血液保護(hù)效果并不顯著，而HIBM 實(shí)施后，血制品的輸注量和輸注率下降均超過80%，提示HIBM的血液保護(hù)效果較單一措施更為顯著。

然而在實(shí)施過程中但需注意以下事項(xiàng)：①血液保護(hù)是所有參與手術(shù)人員的責(zé)任。 本研究?jī)H關(guān)注了體外循環(huán)期間的血液保護(hù)措施。 后期完美的綜合性保護(hù)措施應(yīng)包括外科、麻醉、器械護(hù)士和ICU 部分；②負(fù)壓可能會(huì)造成血液中RBC 的損傷［30］，加重血液破壞。 將 VAVD 的負(fù)壓控制在－20 ～ －60 mmHg，盡可能降低對(duì)血液的破壞作用；③在逆預(yù)充實(shí)施期間，需要保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，所以該技術(shù)不能用于低容量狀態(tài)的患者［8］，也不能一味追求效果而增加置換預(yù)充液的量［19，31］，對(duì)老年人、嚴(yán)重脫水患者耐受性差而不適宜使用［32］；④對(duì)于HIBM 中每一個(gè)措施的安全性和有效性，仍需要進(jìn)一步探索。

盡管如此，本研究充分顯示，基于降低血液稀釋、減少血液丟失、改善凝血功能的HIBM 措施能夠顯著降低成人心血管手術(shù)血制品需要量和暴露風(fēng)險(xiǎn)。 HIBM 實(shí)施簡(jiǎn)單、有效，值得推薦。