帕立骨化醇聯(lián)合碳酸鑭治療血液透析患者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的療效分析

王澤敏 邵國建 鄭約楠 潘璐璐 鄭誼誼

浙江省溫州市中心醫(yī)院血液凈化中心，浙江溫州 325000

繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥是維持性血液透析患者常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病的主要原因是活性維生素D 減少和鈣磷代謝紊亂。繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥患者發(fā)生心血管疾病、骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，應(yīng)盡早干預(yù)十分重要。目前臨床上經(jīng)常用來治療繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)的藥物是活性維生素D，如骨化三醇和帕立骨化醇，但是此類藥物常導(dǎo)致患者血清鈣磷升高。高磷血癥又容易導(dǎo)致發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。碳酸鑭夠與磷酸鹽結(jié)合，代謝到體外，從而降低高磷血癥的發(fā)生率。本研究旨在探討帕立骨化醇聯(lián)合碳酸鑭對(duì)維持性血液透析患者合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入浙江省溫州市中心醫(yī)院2018 年6 月1 日至2021 年12 月31 日期間，60 例維持性血液透析繼發(fā)性癥甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者，觀察組30 例，其中男性17 例，女性13 例，對(duì)照組30 例，其中男性16 例，女性14 例。兩組基線資料比較見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：維持性血透患者，規(guī)律血透>3 個(gè)月，每周血透3 次；年齡≥18 歲；甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）>600pg/ml；血鈣<2.40mmol/L，鈣磷乘積<65mg/dl；既往未使用維生素D 制劑的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)藥物過敏者；不配合治療者；存在精神或溝通障礙者；合并腫瘤者；合并嚴(yán)重的感染、心腦血管并發(fā)癥者；預(yù)期壽命<3 個(gè)月。所有患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各30 例，入選患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)浙江省溫州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過（倫理審批號(hào)：L2022-01-111）。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用帕立骨化醇（瑞可林，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183043，規(guī)格：1ml∶5μg），PTH≤900pg/ml，起始劑量為0.06～0.08μg/（kg·次）；PTH>900pg/ml，起始劑量為0.08～0.10μg/（kg·次）。每次血透時(shí)血透管路中給藥，根據(jù)每4 周的化驗(yàn)指標(biāo)調(diào)整劑量，具體如下：①30%≤iPTH下降≤60%，帕立骨化醇的劑量維持原劑量；②iPTH下降<30%或iPTH 不變或上升，帕立骨化醇的劑量增加5～10μg/周；③iPTH 下降>60%或iPTH<150pg/ml，帕立骨化醇的劑量減少 5～10μg/周；④鈣>2.7mmol/L 或鈣磷乘積>65mg/dl時(shí)，帕立骨化醇的劑量減少 5～10μg/周；鈣>2.8mmol/L 或鈣磷乘積>75mg/dl時(shí)，停藥2 周。

觀察組采用帕立骨化醇聯(lián)合碳酸鑭，帕立骨化醇使用如上，碳酸鑭（Shire Pharmaceuticals Ireland Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：H20171351，規(guī)格500mg），初次使用每日3 次，每次500mg。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血清鈣磷及PTH 的測定：所有患者于治療前和治療后第4、8、12 周空腹采集靜脈血5ml，采用高速離心機(jī)以3000r/min 的速度離心處理10min后，取上層血清，用全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi公司，7600-020）檢測血鈣、血磷、PTH 水平。

（2）腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分：所有患者于治療前和治療后12 周進(jìn)行腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分，腹主動(dòng)脈鈣化（abdominal aorta calcification，AAC）積分采用腹部側(cè)位X 線片評(píng)估腹主動(dòng)脈鈣化程分別由2 位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生對(duì)腹部側(cè)位X 線片進(jìn)行盲法評(píng)分，取其平均值，采用Kauppila 半定量積分法對(duì)第1 腰椎至第4 腰椎（L～L）分別對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈前壁、后壁鈣化情況進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算AAC 積分，根據(jù)相應(yīng)椎體對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈前、后壁鈣化斑塊的長度，分別給予0～3 分（0 分：無鈣化；1 分：少量鈣化，鈣化范圍小于1/3 的動(dòng)脈壁長度；2 分：中等鈣化，鈣化范圍累及1/3～2/3 動(dòng)脈壁；3 分：重度鈣化，鈣化范圍大于2/3 的動(dòng)脈壁長度），每例患者的AACS 總分為0～24分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較

兩組患者的年齡、透析時(shí)間、體重、BMI、血肌酐、白蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較（，n=30）

2.2 兩組患者治療前后各指標(biāo)變化

2.2.1 兩組患者PTH、血磷、血鈣治療前后的比較兩組患者治療前PTH 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05）。兩組治療后PTH 較治療前均顯著下降（0.05），治療的第4、第8、第12 周，觀察組的PTH 均顯著低于對(duì)照組（0.05）。兩組患者治療前血磷水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05）。治療后觀察組第4、第8、第12 周較對(duì)照組血磷明顯下降（<0.05）。對(duì)照組中，治療第4、第8、第12 周較治療前血磷明顯升高（<0.05），觀察組中，治療第4、第8、第12 周較治療前血磷明顯下降（<0.05）。兩組患者血鈣治療前和治療第4 周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），治療第8、第12 周，對(duì)照組血鈣較觀察組明顯升高（<0.05）。觀察組中，治療后血鈣和治療前血鈣比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），對(duì)照組中，治療后第4、第8、第12 周較治療血鈣前明顯升高（<0.05），見表2。

表2 兩組PTH、血磷、血鈣治療前后的比較（，n=30）

2.2.2 兩組腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分比較 治療前兩組患者AAC 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05），兩組治療12 周后AAC 評(píng)分均較治療前下降（0.05）。觀察組較對(duì)照組12 周腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05），見表3。

表3 兩組AAC 評(píng)分比較（，分，n=20）

3 討論

慢性腎臟疾病是影響全球公共衛(wèi)生健康的重大疾病之一，影響著全世界的健康安全，我國慢性腎臟病發(fā)病率為10.8%，約10%會(huì)進(jìn)展至尿毒癥。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是尿毒癥患者的主要并發(fā)癥之一，它可以引起全身多臟器轉(zhuǎn)移性鈣化、腎性骨病，其發(fā)病主要與血清甲狀旁腺激素升高有關(guān)。抑制PTH 的非選擇性維生素D 受體激動(dòng)劑骨化三醇是用于SHPT 治療最常見的藥物，因激活甲狀旁腺維生素D 受體的同時(shí)激活腸道的維生素D 受體，可以導(dǎo)致胃腸道對(duì)鈣、磷的吸收增加。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血管鈣化的發(fā)生率通常較高，而應(yīng)用骨化三醇常并發(fā)高鈣高磷血癥，增加鈣、磷負(fù)荷，增加了血管鈣化的危險(xiǎn)性。因此，近年來新型維生素D 受體激活劑上市，帕立骨醇它可以選擇性地避免激活腸道的維生素D 受體，在一定程度上減少了腸道對(duì)鈣磷的吸收。但帕立骨醇的有效性和安全性仍存在爭議。Geng等分析了15 項(xiàng)有關(guān)帕立骨化醇的研究，總共納入110 例，544 例患者中四項(xiàng)為非隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究，研究顯示與骨化三醇組相比，帕立骨化醇組血清鈣磷水平變化較低，但其中11 項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，帕立骨化醇組血清鈣磷水平較基線顯著升高。本研究中也發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇組治療12周后血鈣血磷均較治療前顯著升高，其中對(duì)照組4 例發(fā)生高鈣血癥，但觀察組未發(fā)生高鈣血癥，考慮碳酸鑭對(duì)血鈣的穩(wěn)定具有一定作用。Behets等研究發(fā)現(xiàn)鑭對(duì)腸上皮鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的直接抑制作用，但是其確切的分子機(jī)制尚未闡明。一項(xiàng)較早的實(shí)驗(yàn)研究表明，碳酸鑭可能會(huì)抑制腸道草酸鹽的吸收，從而可能由于增加了腸道草酸鈣的生成而限制鈣的吸收。

慢性腎衰竭因腎小球?yàn)V過率下降而導(dǎo)致血磷升高，是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥致病的另一重要因素。磷對(duì)于PTH 的直接作用已在動(dòng)物研究和體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)高磷會(huì)抑制體內(nèi)活性維生素D 的生成。此外，血磷升高可以部分阻止血鈣對(duì)PTH 分泌的抑制作用。因此降磷是治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的另一重要方法，目前臨床上的降磷藥物有含鈣磷結(jié)合劑和非含鈣磷結(jié)合劑，含鈣磷結(jié)合劑如碳酸鈣、醋酸鈣，臨床療效并不理想。且易引起人體鈣負(fù)荷增加，尤其是患者同時(shí)使用維生素D 時(shí)，發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)及血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。碳酸鑭作為非含鈣磷結(jié)合劑之一，對(duì)磷的親和力很高，吞服后大部分在膽道及人體腸道排出體內(nèi)，且耐受性良好，僅少見輕微胃腸道反應(yīng)。但是碳酸鑭對(duì)于PTH 較高患者，降低PTH 療效并不顯著，通常需要聯(lián)合使用活性維生素D 類藥物。有研究顯示，血液透析繼發(fā)甲亢PTH 水平≥1000pg/ml 患者，采用骨化三醇聯(lián)合碳酸鑭治療部分患者受益欠佳。但碳酸鑭聯(lián)合帕立骨化醇的治療的研究不多，本研究發(fā)現(xiàn)碳酸鑭聯(lián)合帕立骨化醇降PTH 療效在第4 周即開始顯效，至12 周后，有效率達(dá)100%，碳酸鑭聯(lián)合帕立骨化醇組較帕立骨化醇組治療效果更顯著，碳酸鑭聯(lián)合帕立骨化醇組在血磷方面較治療前有明顯下降（0.05），血鈣前后未見明顯升高（0.05），對(duì)血鈣具有穩(wěn)定作用。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥易導(dǎo)致血管鈣化，臨床上評(píng)估血管鈣化的方法很多，其中腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分是臨床上較易操作，且較為經(jīng)濟(jì)，是患者更能接受的一種評(píng)估方法。有研究發(fā)現(xiàn)在血透患者中鈣磷代謝紊亂、PTH 升高、年齡、血脂水平均是腹主動(dòng)脈鈣化的高危因素。在多項(xiàng)前瞻性研究中，腹主動(dòng)脈鈣化的嚴(yán)重程度與心肌梗死、卒中和死亡的發(fā)生率關(guān)系密切，是動(dòng)脈粥樣硬化的有效替代標(biāo)志物。改善腹主動(dòng)脈鈣化，對(duì)心腦血管事件至關(guān)重要。Takei等報(bào)道了42 例血液透析患者使用磷結(jié)合劑司維拉姆延緩了腹主動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展。本研究中，觀察組和對(duì)照組治療后AAC 評(píng)分均較治療前下降（<0.05），說明對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療能有效改善腹主動(dòng)脈鈣化情況，但是兩組治療后12 周的AAC 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能是本研究所觀察的時(shí)間較短，僅12 周，且研究的樣本量也偏少，需要大樣本長期的隨訪研究來觀察帕立骨化醇聯(lián)合碳酸鑭治療在血管鈣化方面是否效果更佳。

綜上所述，帕立骨化醇聯(lián)合碳酸鑭治療終末期腎病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥效果確切，在降低血清PTH、維持鈣磷平衡方面較帕立骨化醇單藥治療更具優(yōu)勢，值得臨床推廣。